Moduladores selectivos del receptor de estrógenos

Estos agentes no esteroideos de diversas estructuras químicas actúan como agonistas y/ o antagonistas de los estrógenos. El SERM raloxifeno (mercadeado como Evista en tabletas orales) está aprobado por el gobierno para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en una dosis de 60 mg/día.

Ningún otro SERM está aprobado como terapia de osteoporosis, aunque varios se encuentran en desarrollo clínico. (Ver también la sección “Nuevas terapias prometedoras”).

El raloxifeno tiene efectos benéficos en la BMD y disminuye el recambio óseo tal como se valora con marcadores bioquímicos. En un ensayo clínico controlado de 601 mujeres postmenopáusicas sin osteoporosis (edad media 55 años), el raloxifeno en dosis de 60 mg diarios mejoró significativamente la BMD en la columna lumbar (1.6%) y el cuello femoral (1.2%) comparado con el placebo (disminución de 0.8% y 1.2%, respectivamente)223. En el ensayo clínico controlado Múltiples Desenlaces en la Evaluación del Raloxifeno (MORE) se evaluaron mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (edad media 67 años)224, tras tres años de terapia con 60 mg diarios de raloxifeno la BMD aumentó significativamente respecto al placebo: 2.6% en la columna y 2.1% en el cuello femoral.

La eficacia del raloxifeno para reducir las fracturas osteoporóticas también se demostró en el estudio MORE224. Después de 3 años de terapia, 60 mg diarios de raloxifeno redujeron el riesgo de fractura vertebral en 55% en mujeres con score-T de cuello femoral o columna lumbar de -2.5 o por debajo y en 30% en mujeres con score-T bajo y una fractura vertebral existente; ambos hallazgos fueron significativos respecto al placebo. Un año de extensión enmascarado del estudio MORE225 encontró que persistía la reducción del riesgo de fractura vertebral de 50% y 38% en los dos grupos, respectivamente. Un análisis separado reveló que a un año, el raloxifeno (60 mg/día) reducía el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 68% en la población global del estudio226. Ningún efecto del raloxifeno se ha observado sobre el riesgo de fractura de cadera u otra fractura no vertebral.

Adicional a sus efectos sobre el hueso, el raloxifeno se ha asociado con un menor riesgo de cáncer invasivo de la mama en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. En el estudio MORE, la incidencia global de cáncer invasivo de mama fue reducida significativamente en 76% luego de 3 años227 y 72% luego de 4 años228. En una extensión de 4 años del estudio MORE – Estudio de Desenlaces Continuos Relevantes a Evista (CORE)229 el riesgo luego de 8 años fue 59% menor en quienes recibieron raloxifeno; el riesgo de cáncer invasivo de mama con receptores de estrógenos (ER) positivos fue 66% menor. Los resultados combinados muestran que el riesgo de cáncer invasivo y de cáncer invasivo ER positivo fueron reducidos en 66% y 76% respectivamente. Debe tenerse en cuenta que los estudios MORE-CORE fueron conducidos en mujeres postmenopáusicas seleccionadas inicialmente para riesgo de osteoporosis y no de cáncer de mama. En los Estados Unidos pero no en Canadá, el raloxifeno está indicado para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo.

Se observó un aumento significativo en los eventos tromboembólicos venosos (TEV) en el estudio MORE230. Sin embargo, en un análisis secundario de los datos de este estudio231, no se encontraron diferencias globales significativas en el número de eventos coronarios o cerebrovasculares entre placebo y raloxifeno, aunque en un subgrupo de mujeres con mayor riesgo cardiovascular de base, el raloxifeno redujo significativamente el riesgo cardiovascular. Nuevamente debe tenerse en cuenta que el estudio MORE no fue diseñado con desenlaces cardiovasculares como primer objetivo.

En el estudio MORE-CORE, las mujeres definidas como con riesgo cardiovascular aumentado no tuvieron efecto ni benéfico ni dañino del raloxifeno232, similar a los hallazgos reportados en el Uso del Raloxifeno para el Corazón (RUTH)233. El riesgo raro de accidente cerebrovascular fatal reportado en el RUTH pareciera estar confinado a mujeres con riesgo de base incrementado para accidente cerebrovascular (Calificación de Riesgo de Framingham para riesgo de Accidente Cerebrovascular = 13)234. Al seleccionar mujeres para terapia con raloxifeno se debe considerar el riesgo cerebrovascular de base.

Los ensayos clínicos controlados de más de 5 años de duración en mujeres con osteoporosis no han demostrado otros efectos adversos significativos230. La terapia con raloxifeno también puede verse asociada con aumento en los síntomas vasomotores y calambres en las piernas. Sin embargo, no aumenta el riesgo de cataratas, enfermedad de la vesícula biliar, hiperplasia o cáncer de endometrio; no produce sangrado genital ni dolor mamario224,230.

La pérdida ósea con frecuencia reaparece cuando se suspende la terapia con raloxifeno235,236.

Hormona pararitoidea

La PTH o sus análogos, administrados como inyección subcutánea de manera diaria, son agentes anabólicos que estimulan directamente la formación ósea osteoblástica, produciendo aumentos sustanciales en el densidad trabecular y la conectividad del hueso en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Este mecanismo de acción es muy diferente a aquel de los agentes antirresortivos como los estrógenos y los bisfosfonatos, los cuales reducen la resorción ósea.

El teriparatide (PTH humana recombinante 1-34), mercadeada como Forteo, está aprobada tanto en Estados Unidos como en Canadá para el tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo para fracturas.

En los ensayos clínicos controlados, las inyecciones subcutáneas diarias de teriparatide estimularon la formación ósea y mejoraron la densidad ósea en mujeres postmenopáusicas, estuvieran recibiendo terapia estrogénica o no237-239.

En mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa239, 19 meses de tratamiento con teriparatide (20 μg/día) aumentaron de manera significativa la densidad ósea en la columna en 8.6% y en el cuello femoral en 3.5% comparado con el placebo. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo en 65% y la de nuevas fracturas no vertebrales por fragilidad en 53%, aunque el estudio no fue diseñado para examinar el efecto en fracturas de cadera. El teriparatide también está indicado para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y en la osteoporosis masculina.

Los eventos adversos relacionados con la droga incluyen calambres musculares y de manera infrecuente hipercalcemia, náuseas y vértigo. El tratamiento con dosis altas de teriparatide ha ocasionado tumores óseos (osteosarcoma) en un modelo en ratas con dosis que oscilan entre 3 y 60 veces la de 20 μg/día usada en humanos240, siendo incierto en significado que este hallazgo pueda tener en humanos. El teriparatide no debe ser administrado a mujeres postmenopáusicas con hipercalcemia, metástasis óseas, trastornos que predisponen a tumores óseos como la enfermedad de Paget o aquellas quienes recibieron previamente irradiación en el esqueleto. El Forteo no está indicado para usarse por más de 24 meses en Estados Unidos o de 18 meses en Canadá.

Cuando la terapia con PTH se ha suspendido, ocurre una pérdida sustancial de hueso durante el primer año241. Sin embargo, en los ensayos clínicos controlados que han usado PTH 1-84 y administrado alendronato luego de suspender la terapia con PTH, han demostrado mantener o mejorar la BMD241,243, aunque el tratamiento previo con alendronato tiende a disminuir el recambio óseo y demorar los incrementos inducidos por PTH en la BMD y el recambio óseo en 3 a 6 meses243. No es claro si un segundo curso de PTH puede reiniciarse de manera segura luego de un período sin terapia o si esquemas diferentes a los diarios pueden ser efectivos. Una recomendación que se puede hacer es la de tratamiento con terapia antirresortiva luego de un curso de PTH. (Ver también la sección de “Nuevas terapias prometedoras”).

Estrógenos

Los efectos benéficos de la terapia estrogénica (ET) o combinada estrógeno progestacional (EPT) sistémica por vía oral o transdérmica en dosis estándar sobre la preservación de la BMD están bien establecidos. Un metaanálisis en 2002,244 de 57 ensayos clínicos controlados que compararon ET/EPT contra placebo en mujeres postmenopáusicas, encontró aumentos consistentes en la BMD en todos los sitios. En estudios de 2 años de duración, la diferencia media en la BMD luego de ET/EPT fue de 6.8% en la columna lumbar y 4.1% en el cuello femoral.

Los dos estudios más grandes y mejor controlados soportan estos hallazgos. En el Estudio de Intervención Estrógeno/Progestina en la Postmenopausia (PEPI)245 (n= 875), dosis estándar de 0.625 mg de estrógenos conjugados, con o sin un progestágeno (bien fuera acetato de medroxiprogesterona o progesterona micronizada), por 3 años aumentaron de manera significativa la BMD de la columna en 3.5% a 5.0% con un incremento de 1.7% en la BMD de la cadera. El estudio WHI246, un ensayo clínico controlado de 5 años en mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años de edad (n= 16,608), reportó que las dosis estándar diarias de EPT (0.625 mg de estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona) aumentaban de manera significativa la BMD de la columna y la cadera total en 4.5% y 3.7%, respectivamente, respecto a placebo.

Efectos de dosis menores a las estándar de ET/EPT sobre la BMD se han investigado. Ensayos clínicos controlados247-251 que utilizaron dosis tan bajas como 0.3 mg diarios de estrógenos conjugados orales, 0.25 mg diarios de 17ß-estradiol micronizado oral y 0.014 mg diarios de 17ß-estradiol transdérmico reportaron incrementos significativos en la BMD de la columna y la cadera respecto a placebo. Estos ensayos fueron conducidos tanto en poblaciones de mujeres postmenopáusicas tempranas (edad media 51-52 años) o mayores (edad promedio 67-74 años). Cambios en la BMD lumbar se encontraron en el rango de 1% a 3%, significativamente mejor que en el placebo.

Mejorías significativas en la BMD también se han observado con dosis sistémicas de estrógenos administradas a través de un anillo vaginal (Femring)252. En un ensayo clínico controlado de 174 mujeres postmenopáusicas menores de 65 años, dosis diarias de 0.05 mg y 0.1 mg de acetato de estradiol administrados a través del anillo aumentaron significativamente la BMD en la cadera (1.7% y 1.8%, respectivamente) y en la columna lumbar (2.7% y 3.3%) comparadas con la línea de base.

Fractura

Evidencia tanto de ensayos clínicos controlados como de estudios observacionales indica que las dosis estándar de ET/EPT (incluyendo 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados o su equivalente) reducen el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas. Dos metaanálisis han encontrado que la ET/EPT reduce significativamente el riesgo de fractura hasta en 27%253,254.

Dos grandes estudios observacionales soportan estos datos. El estudio de Valoración Nacional de Riesgo de Osteoporosis (NORA) examinó 200.160 mujeres postmenopáusicas y reportó que el uso corriente de estrógenos se asoció con una reducción significativa en el riesgo de nueva fractura86. Las participantes eran por lo menos de 50 años y no tenían diagnóstico previo de osteoporosis. El Estudio del Millón de Mujeres255, un estudio observacional prospectivo de 138,737 mujeres postmenopáusicas, reportó que el uso de ET/EPT aportaba un reducción significativa del RR en la incidencia de fracturas.

Los resultados fueron confirmados en el WHI. En ambos brazos, el de EPT246 y el de ET256, se observaron reducciones significativas en el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales comparadas con placebo. Los criterios de selección y los desenlaces evaluados en el WHI (la mujeres no fueron seleccionadas con base en un factor de riesgo establecido para osteoporosis o nivel de BMD; los desenlaces incluyeron fracturas de cadera, puño o antebrazo distal, de vértebra clínicamente identificadas y fracturas totales) están en contraste con el diseño de estudios para reducción de riesgo de fracturas con bisfosfonatos o SERMs39,199,201,202,205,206. En aquellos estudios, las mujeres fueron seleccionadas sobre la base de alto riesgo para osteoporosis (fractura vertebral prevalente y/o baja BMD) y las fracturas vertebrales detectadas por radiografía fueron con frecuencia un desenlace primario.

El Estudio del Millón de Mujeres255, aunque con un diseño observacional, abordó asuntos relativos a la ET/EPT y el riesgo de fractura que no pudieron ser evaluados en los estudios WHI, tales como comparaciones entre las diferentes formulaciones de EPT, dosis y vías de administración. Cuando la disminución global del riesgo de fractura se examinó por tipo de hormona, no se encontró ninguna diferencia entre la ET y la EPT. La progestina continua o cíclica tampoco afectó los resultados. Aún más, el RR de fractura no fue diferente cuando se compararon productos específicos de estrógenos o progestágenos (estrógenos conjugados vs. estradiol; acetato de medroxiprogesterona vs. noretisterona o norgestrel/ levonorgestrel). Este estudio no reportó específicamente sobre la protección posible contra fracturas aportada por dosis bajas de estrógenos (0.3 mg), pero encontró que reducciones del riesgo para dosis mayores a 0.625 mg eran similares a las de dosis de 0.625 mg o menores.

Manejo de la terapia

La indicación primaria para la ET/EPT sistémica es en aquellas mujeres que experimentan síntomas moderados a severos de la menopausia (síntomas vasomotores, atrofia genital).

En el WHI, la EPT sistémica (estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona) en dosis estándar por 5.6 años en mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años se asoció con un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama257, accidente cerebrovascular258,259, y eventos tromboembólicos260. En mujeres con antecedente de histerectomía, la ET sola por 6.8 años resultó en un aumento significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda, mientras que el cáncer de mama, la enfermedad coronaria, el tromboembolismo venoso total y la embolia pulmonar no fueron aumentados signficativamente256. Para mujeres postmenopáusicas de 65 a 79 años seguidas por una media de 4.0 años, el Estudio de (WHI-MS) Memoria de Iniciativa de Salud de las Mujeres261 encontró un aumento significativo en demencia probable en aquellas que recibieron EPT. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años hubo una tendencia no significativa de aumento en demencia probable en mujeres asignadas a ET sola.

La NAMS recomendó el uso de ET/EPT en las dosis efectivas más bajas consistentes con las metas de tratamiento262. Sin embargo, dosis menores de ET/EPT a las usadas en el WHI, no han sido examinadas con respecto a la eficacia en fracturas.

El uso extendido de terapia hormonal es una opción para mujeres que tienen reducción establecida en la masa ósea, sin tener en cuenta la presencia de síntomas de la menopausia, para la prevención de mayor pérdida ósea y/o reducción de fracturas osteoporóticas cuando terapias alternativas no son apropiadas u ocasionan efectos secundarios, o cuando los beneficios del uso extendido, se espera, excedan los riesgos.

El tiempo óptimo para iniciar la ET/EPT así como la duración adecuada de la terapia no se han establecido, pero podría utilizarse ampliamente en los primeros años luego de la menopausia. Los beneficios de la terapia hormonal en el hueso se pueden disipar rápidamente luego de la suspensión del tratamiento.

Suspensión de la terapia

Estudios han mostrado una pérdida de BMD de 3% a 6% durante el primer año luego del cese de la ET/EPT sistémica260,263-266. Los datos también indican que la reducción en el riesgo de fracturas con ET/EPT no persiste luego de descontinuar la terapia. En el Estudio del Millón de Mujeres255, la usuarias pasadas de terapia hormonal no tuvieron protección contra fracturas y las tasas de incidencia retornaron a aquellas de nunca usuarias cerca de 1 año después del cese del uso. En el estudio NORA267, las fracturas clínicas de la cadera, la columna, el antebrazo, la muñeca o las costillas se redujeron en las usuarias actuales de ET/EPT pero no en mujeres que la habían suspendido 5 años antes. En un análisis posterior de las fracturas de cadera, las mujeres que habían suspendido la ET/EPT en los 5 años previos tenían un riesgo para fractura de cadera por lo menos tan alto como las mujeres que nunca la habían usado268.

Calcitonina

La calcitonina de salmón está aprobada por el gobierno para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, pero no para su prevención269. Está disponible en los Estados Unidos como un spray nasal (mercadeado como Miacalcin Spray Nasal, Fortical Spray Nasal) y una inyección subcutánea (mercadeada como Miacalcin Inyección). Está disponible en Canadá como spray nasal (Miacalcin Spray Nasal y genéricos) y una forma inyectable (Calcimar solución, Caltine), aunque estos inyectables no están indicados para osteoporosis.

La calcitonina es un inhibidor de la resorción ósea. En su utilización clínica, sin embargo, la reducción en el recambio óseo con calcitonina es mucho menor que con otros agentes antirresortivos. Un pequeño estudio para hallar dosis de calcitonina intranasal en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mostró incrementos significativos en la BMD de columna de 3% respecto a la línea de base270.

En el estudio Prevención de Recurrencia de Fracturas Osteoporóticas (PROOF)271, un ensayo clínico controlado con dosis de spray intranasal de calcitonina de 200 UI diarias por 5 años redujeron significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 33% en comparación con placebo en 1.255 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida.

No se observó efecto en las fracturas no vertebrales o de cadera. Sin embargo, no se encontraron reducciones estadísticamente significativas en las fracturas con 100 UI/día o 400 UI/día. No hubo efectos mayores en la BMD de la cadera con ninguna dosis. La ausencia de una dosis respuesta, así como una tasa de abandonos de 60%, llevó a algunos expertos a dudar sobre la confiabilidad de estos datos.

La calcitonina ha demostrado que reduce el dolor óseo ocasionado por las fracturas vertebrales por compresión más rápido que el placebo inmediatamente después de una fractura272,273; sin embargo, no se ha demostrado que reduzca el dolor en otras situaciones274. Los eventos adversos relacionados con la droga incluyen náuseas, inflamación local y enrojecimiento de la cara o manos cuando la calcitonina se da como inyección e irritación nasal con la formulación en spray.

Dado que la calcitonina es un agente menos efectivo que otras terapias farmacológicas para la osteoporosis, se reserva como una alternativa para mujeres que no pueden o eligen no tomar uno de los otros agentes para osteoporosis. La eficacia de la calcitonina no ha sido observada en mujeres postmenopáusicas recientes; por ende, la etiqueta del producto recomienda su uso sólo en mujeres con osteoporosis que llevan más de 5 años en menopausia.

Terapias combinadas

Combinar agentes antirresortivos potentes se traduce en pequeños incrementos adicionales de la densidad ósea. En mujeres postmenopáusicas (edad promedio 61-62 años) con baja masa ósea, la mejoría en la BMD en la columna y la cadera fueron significativamente mayores con la combinación de alendronato y ET (8.3%) que los resultados para cada agente solo (6.0%)275. La combinación de risedronato y ET/EPT también ha mostrado ser favorable, aunque los efectos sobre la BMD son modestos respecto a cada agente por separado276. No se conoce si el aumento en la BMD resulta en mejor protección contra fractura y la seguridad a largo plazo de las terapias combinadas no ha sido evaluada. Una preocupación es si la combinación de dos terapias antirresortivas puede sobresuprimir el remodelado óseo, afectando de manera adversa la calidad ósea y por ende aumentar la probabilidad de una fractura. Combinar agentes antirresortivos no es generalmente recomendado.

Combinar un agente anabólico como el teriparatide con uno antirresortivo ha sido considerado. Incrementos significativos en la BMD ocurrieron en un ensayo clínico controlado cuando el teriparatide se adicionó a la ET que se estaba usando238. Cuando se combinaron PTH 1-84 y alendronato, la respuesta de la BMD fue menor que la vista con PTH sola241. Con base en los datos disponibles, no se pueden hacer recomendaciones en pro o en contra de combinar drogas antirresortivas y anabólicas.

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