Las respuestas de la matriz extracelular en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos

La matriz extracelular (MEC) actúa como un andamio físico para las células y como un repo­sitorio para los factores de crecimiento. La MEC tiene propiedades físico-químicas que transmiten información precisa a las células que influyen profundamente en su biología, por interacciones con receptores de superficie celular denominados integrinas (47).

Durante la angiogénesis, la MEC perivascular desempeña un papel crítico en la deter­minación de las respuestas proliferativas, invasivas y la supervivencia de las células vasculares, guiada por los factores de crecimiento angiogénicos.

La interacción dinámica entre el citoesqueleto y la MEC, por contactos focales iniciados por la ligación de integrinas, permiten que las vías de señalización reciban todos los factores de crecimiento necesarios para iniciar cascadas de procesos proliferativos y de supervivencia de las células vasculares (47).

Los complejos de unión permiten que las pla­quetas circulantes tengan acceso directo a la lámina subyacente para estimular las células endoteliales (47).

La plaqueta se une a los sustratos del proce­so que permiten activarla, para que conduzca la descarga de contenidos de sus gránulos alfa que incluyen una variedad de efectores moleculares que varían de proteasa / lipasas a componentes de la MEC y numerosos factores de angiogénesis como por ejemplo: el VEGF y el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) o el S1P (es­fingosina-1 fosfato) que se encargan de regular la MEC (48, 49). (Vea también: Las MMPs en el proceso de angiogénesis del crecimiento tumoral)

La actividad de señalización de la angiogénesis por medio de receptores de tirosina quinasa especí­ficos de angiogénesis depende de la participación de integrinas en la MEC (47). El repertorio de recepto­res en las células vasculares angiogénicas permite cambios durante la angiogénesis para mantener la interacción celular apropiada con la remodelación de la MEC.

Las primeras interacciones ocurren a través de integrinas preexistentes, tales como α vβ5, que se activan corriente abajo por factores de crecimiento y proceden a través de quinasas de la familia Src y Rho quinasa, que facilitan la retracción de las células endoteliales del proceso angiogénico con la liberación de complejos de unión (48, 49).

Los mecanismos de reparación de heridas cutáneas y VEGF

Los mecanismos de reparación de heridas cutáneas se ponen en funcionamiento tras una lesión que altera la continuidad de la superficie. En el proceso, se han identificado tres fases: la inflamatoria, la proliferativa y la de remodelación tisular.

Para resaltar al VEGF, se resumirá en el paso de la remodelación tisular que corresponde a la última fase, cuando se desarrolla un tejido esta­ble, similar al existente previo a la lesión, conocido como cicatriz (50).

Las primeras señales para el reclutamiento de los fibroblastos provienen de productos derivados de las plaquetas: el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento insulinoi­de (IGF-1) y el factor de crecimiento transformante beta TGF-β.

Los monocitos aparacen debido a la atracción que ejercen la fibronectina, la elastina, las quimiocinas, los factores de crecimiento, el IGF-1, el factor de crecimiento nervioso (NGF), TGF-β, la proteína quimio atrayente de macrófagos (MIP)-1α y el VEGF.

Los monocitos, con la anterior estimula­ción en los tejidos, se transforman en macrófagos y actúan removiendo detritus, partículas extrañas y bacterias al igual que los neutrófilos (50, 51).

El mantenimiento de los fibroblastos dentro de la herida se logra a través de señales paracrinas y autocrinas (50). Los macrófagos y los fibroblastos liberan numerosos factores de crecimiento y citocinas que contribuyen a la migración fibroblástica, como por ejemplo: el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), IGF-1, (VEGF), IL-1, IL-2, IL-8, PDGF, TGF-a, TGF-b y TNF-a (51).

Su presencia predomina entre las 48 a 72 horas después y permanecen por semanas. Asimismo, participan de la última parte de la fase inflamatoria, regulando la llegada de otros monocitos y fibroblastos, liberando factores angiogénicos (proceso favorecido por la hipoxia local) y de crecimiento ((PDGF, FGF, VEGF), TGF-α y β), los cuales son importantes para la migración y proliferación celular y la formación de la matriz extracelular (50).

Los fibroblastos que emigran desde el tejido circundante hasta los bordes de la herida son activados por el PDGF y el factor de crecimiento endotelial (EGF), proliferan y empiezan a sintetizar colágeno (51, 52).

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) permite generar la permeabilidad vascular para que los fibroblastos tengan las sustancias necesarias para sintetizar los componentes de la MEC (por ejemplo los colágenos).

Luego, la concentración de VEGF disminuye cuando no se necesita más vasos y la MEC se encuentra constituyendo un tejido de cicatrización estable (52, 53). En la Figura 3, se observan:

a) Los mecanismos de reparación de heridas cutáneas se ponen en funcionamiento tras una lesión que altera la continuidad de la superficie y se mani­fiesta en la fase inflamatoria. Para la curación de una herida, se requiere de nuevos vasos de forma que se logre la migración de células y nutrientes que efectúen la reparación.

b) La fase proliferativa y la de remodelación tisular, involucran el proceso según el cual el VEGF promueve la angiogénesis en los procesos de inflamación crónica durante la cicatrización, siendo secretado por muchas células del mesén­quima y del estroma.

c) La fase de remodelación tisular, involucra la conformación de tejido de cicatrización estable.

Figura 3. Fases de la cicatrización.