El Rol de VEGF en la Angiogénesis Fisiológica y Tumoral
Resumen
El proceso de angiogénesis, en el cual se desarrollan nuevos vasos sanguíneos a partir de una red vascular existente, requiere de la activación de los receptores en la superfi cie de las células endoteliales.
En sus procesos fi siológicos, como la reparación de heridas, se observa un aumento en la permeabilidad vascular que induce el depósito de proteínas plasmáticas en la matriz extracelular y favorece la reparación y la cicatrización.
No obstante, en algunas patologías como el cáncer, desempeña un papel importante para el crecimiento y la diseminación de las células tumorales.
Su activación en el tumor permite, pero no garantiza, la expansión tumoral y, por ende, la ausencia de angiogénesis puede limitar el crecimiento.
Por eso, se han desarrollado varios inhibidores con el propósito de interferir específi camente en diferentes etapas de este proceso. Por ejemplo, el bevacizumab (Avastin) que se distingue como un anticuerpo monoclonal que reconoce y se une al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (por sus siglas en inglés VEGF).
Palabras clave:
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiogénesis fisiológica, angiogénesis patológica, cáncer, metástasis, metaloproteinasas de la matriz (MMP), proliferación celular.
The role of VEGF in physiological and tumoral angiogenesis
Abstract
Angiogenesis, the cellular process leading to the development of new blood vessels from an existing vascular network, requires activation of surface receptors of normal endothelial cells by signaling molecules such as the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
During physiological processes of angiogenesis leading to injury repair, an increase of vascular permeability favors deposits of plasma proteins in the extracellular matrix.
However, in pathological processes such as cancer, angiogenesis plays an important role in the growth and proliferation of the tumor cells.
The activation of angiogenesis in a tumor induces, but does not guarantee, tumor expansion; hence, the absence of angiogenesis may limit the tumor growth. Angiogenesis inhibitors been developed to interfere with different stages of the process.
For example, bevacizumab (Avastin) is recognized as a monoclonal antibody binds specifi cally to VEGF and inhibits its angiogenic function.
Keywords: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), physiologic angiogenesis, pathologic angiogenesis, cancer, metastases, matrix metalloproteinases (MMP), cellular proliferation.
Introducción – Angiogénesis Fisiológica y Tumoral
Rol de la angiogénesis en el cáncer
El rol de la angiogénesis en el cáncer ha sido una de las temáticas más estudiadas. Judah Folkmann formuló los primeros desarrollos en 1971. Postuló algunos de los principios que direccionan las vías de estudio y las aplicaciones terapéuticas de este proceso (1) incluso hoy.
En su estudio, demostró que el crecimiento del tumor depende de la angiogénesis y que si no es capaz de desarrollarla, no crecerá más allá de 2 a 3 mm. Con base en ello, en los últimos 10 a 15 años, los desarrollos en las tecnologías y los recursos se han implementado para investigar la biología de la angiogénesis y sus implicaciones como factor pronóstico o alternativa terapéutica para el tratamiento del cáncer (1, 2).
La angiogénesis contempla la formación de nuevos vasos a partir de redes vasculares preexistentes.
Se considera un proceso fi siológico importante en la etapa embrionaria para la vascularización de los tejidos.
Después, en la etapa posembrionaria, este proceso se lleva a cabo durante la reparación de los tejidos dañados, la formación y el crecimiento de huesos. De manera específi ca en las mujeres durante el ciclo menstrual y en el desarrollo de la placenta en el embarazo.
Para que el proceso se lleve a cabo de manera adecuada, debe existir un balance entre los mediadores químicos que la promueven (factores proangiogénicos) y los que la inhiben (factores antiangiogénicos) dentro del microambiente tisular.
Además, en ese proceso no sólo participan dichos factores, sino que se requiere de la presencia de otras moléculas como proteínas de matriz extracelular, receptores de moléculas de adhesión y enzimas proteolíticas.
Estas últimas participan en la degradación de la lámina basal y de las proteínas de matriz, facilitando que se lleve a cabo la migración de las células endoteliales; mientras que los receptores de moléculas de adhesión participan en las uniones entre esas células (3- 5).
Además de participar en distintos procesos fisiológicos:
La angiogénesis también se presenta en desarrollos patológicos como el cáncer. La progresión tumoral incluye cambios en el equilibrio local entre los reguladores positivos y negativos del crecimiento vascular (4, 6). El cáncer pertenece a un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado y la propagación de células anormales.
Si la propagación no se controla, puede causar la muerte. Algunos factores externos como el tabaco, los organismos infecciosos y una dieta poco saludable, sumada a factores internos como mutaciones heredadas, factores genéticos, la alteración de hormonas y algunas condiciones inmunológicas pueden inducir este tipo de manifestaciones.
Después del crecimiento celular incontrolado, se lleva a cabo un proceso de migración e invasión de tejidos, denominado “metástasis”. Dicho proceso tumoral requiere de un aporte sanguíneo que le brinde el oxígeno, los nutrientes y los factores de crecimiento necesarios para que las células tumorales puedan encargarse del crecimiento y la migración celular (7- 10). En ese contexto, las estrategias anti-VEGF para el tratamiento de los cánceres se han diseñado con el fin de inhibir la neovascularización.
Estudios recientes sugieren que el VEGF puede proteger las células de la apoptosis y aumentar su resistencia a la quimioterapia convencional y a la radioterapia. Sin embargo, la combinación de terapias (anti-VEGF con quimioterapia o radioterapia) son más eficaces contra muchos tipos de tumores, posiblemente porque además de la inhibición de la angiogénesis y el bloqueo del VEGF hace que las células tumorales sean más susceptibles al tratamiento convencional (11, 12).
Metodología – Angiogénesis Fisiológica y Tumoral
En este estudio, se llevó a cabo una revisión bibliográfica con un margen de tiempo entre el año 1974 y 2016.
Se preseleccionaron en total 243 documentos, que fueron evaluados mediante la declaración CONSORT y STROBE. Ambas declaraciones determinan la calidad de la información en los estudios, gracias a las cuales, se eligieron 80 documentos referenciados para en el presente artículo.
Este proceso se llevó acabo con un alto rigor metodológico a partir de la búsqueda bibliográfica en las bases de datos Scielo, NEJM, Elsevier, Pubmed, Redalyc, American Cancer Society, Science Direct, Medwave, Nature Reviews, EBSCO, Naxos y bases de datos que ofrecen la Universidad del Cauca y la Universidad de Harvard.
La búsqueda se desarrolló utilizando los términos MeSH y DeSC: angiogénesis, factor de crecimiento del endotelio vascular, neoplasia, metaloproteinasas de la matriz extracelular, matriz extracelular y cicatrización de heridas. Para la gestión y organización de la información, se utilizó el programa de libre acceso Mendeley.
Se escogieron estudios de tipo ensayo clínico, estudios de cohorte, estudios de intervención, metanálisis, artículos originales y artículos de revisión documental que tuvieran rigor sistemático y que se enfocaran en los aspectos bioquímicos, biológicos, patológicos y experimentales de las innovaciones en la angiogénesis.
La búsqueda se limitó a artículos publicados en el idioma inglés y español. Adicionalmente, se realizaron revisiones de textos, manuales, mapas conceptuales y archivos que tuvieran información relevante y constatada sobre la fisiología de la angiogénesis en la actualidad. Finalmente, se construyó el marco teórico representado en el presente artículo.
Objetivo – Angiogénesis Fisiológica y Tumoral
Desarrollar una revisión de tema que permita una mejor comprensión de la participación del VEGF en los mecanismos de la angiogénesis fisiológica y patológica en el cáncer.
Resultados
La evidencia científica registrada en los diversos estudios que se han realizado sobre el VEGF demuestra la creación de terapias antiangiogénicas, las cuales amplían la supervivencia de los pacientes con procesos tumorales avanzados y han impulsado el interés en el desarrollo de nuevos inhibidores con el fin de evitar y revertir la metástasis. Por lo tanto, para un mejor entendimiento resulta necesario conocer los procesos fisiológicos de la angiogénesis.
La angiogenia
La angiogenia o neovascularización es un proceso fisiológico que ocurre en los humanos durante la adultez. Existen dos mecanismos implicados en este proceso: La angiogenia desarrollada a partir de vasos preexistentes: inicialmente tiene lugar una vasodilatación en respuesta a la presencia de óxido nítrico y el aumento de la permeabilidad gracias al VEGF.
Posteriormente, la membrana basal se degrada (proteólisis) por medio de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y la alteración del contacto intercelular entre las células endoteliales por el activador del plasminógeno.
Lo anterior, facilita la migración de éstas y su posterior proliferación. Finalmente, ocurre el reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares) que dan lugar a la formación de un vaso maduro (13, 14).
La angiogenia a partir de las células precursoras endoteliales (CPE): las CPE se pueden reclutar desde la médula ósea hacia los tejidos para iniciar el proceso. Estas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas, además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).
Las CPE pueden contribuir a la reendotelialización de los implantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridas cutáneas y los tumores (13,14) (Véase la Figura 1). La angiogenia o neovascularización también se efectúa como un proceso fisiológico.
Figura 1. Angiogenia. Fuente: Adaptado y modificado a partir de los desarrollos de Edward M. Conway.
Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc Res. 2001; 49(1): 507- 21.
Moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis
La generación de nuevos capilares es el resultado del balance entre las señales positivas (factores proangiogénicos o estimuladoras) y las señales negativas (factores antiangiogénicos o inhibidores) (15).
Existen distintas moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis, incluyendo el factor ácido de crecimiento de fibroblastos (aFGF), el FGF básico, el VEGF, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y el TGF-β, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la angiogenina, la interleucina 8 (IL-8), las angiopoyetinas (Ang-1 y -2), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el VEGF derivado de la glándula endocrina (EGVEGF), la leptina, las prostaglandinas, los lípidos, entre otros.
Algunos de ellos como el TGF-α y bFGF actúan, al menos en parte, regulando la expresión del VEGF (16,17) (Véase la Tabla 1).
Tabla 1. Moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis.
El proceso de pasos múltiples de la angiogénesis incluye la migración y proliferación de células endoteliales (CE), la formación y la organización de grupos celulares en estructuras tubulares, que eventualmente se unirán. Para finalmente madurar en forma de vasos sanguíneos estables; aunque debe tenerse presente que existen distintas moléculas implicadas en el proceso (18).
En cuanto a los grupos celulares, existen diferentes tipos celulares en el entorno del tumor que contribuyen a la producción de factores que estimulan el proceso de la angiogénesis. Entre ellos, las propias células tumorales, las células del estroma y las células del sistema inmune (15).
Autores – Angiogénesis Fisiológica y Tumoral
1 Jhan Sebastián Saavedra Torres. Estudiante de noveno semestre del programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Grupo de Investigación en Salud (GIS). Popayán, Colombia.
2 Luisa Fernanda Zúñiga Cerón. Estudiante de noveno semestre del programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Grupo de Investigación en Salud (GIS). Popayán, Colombia.
3 Sofía Isabel Freyre Bernal. MSc. Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
4 Guillermo Wilson Muñoz Ordoñez. MD., Esp. Cirugía general; Sub Esp. Cirugía vascular. Profesor titular, Departamento de Cirugía General, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca.
5 Carolina Salguero. PhD. Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de Harvard, Cambridge, Massachusetts 02138, USA. Grupo de Investigación en Salud (GIS).
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