El rol de VEGF en la angiogénesis fisiológica y tumoral

Jhan Sebastián Saavedra Torres1, Luisa Fernanda Zúñiga Cerón2, Sofía Isabel Freyre Bernal3, Guillermo Wilson Muñoz Ordoñez4, Carolina Salguero5 

Resumen

El proceso de angiogénesis, en el cual se desarrollan nuevos vasos sanguíneos a partir de una red vascular existente, requiere de la activación de los receptores en la superfi cie de las células endoteliales. En sus procesos fi siológicos, como la reparación de heridas, se observa un aumento en la permeabilidad vascular que induce el depósito de proteínas plasmáticas en la matriz extracelular y favorece la reparación y la cicatrización. No obstante, en algunas pato- logías como el cáncer, desempeña un papel importante para el crecimiento y la diseminación de las células tumorales. Su activación en el tumor permite, pero no garantiza, la expansión tumoral y, por ende, la ausencia de angiogénesis puede limitar el crecimiento. Por eso, se han desarrollado varios inhibidores con el propósito de interferir específi camente en diferentes etapas de este proceso, por ejemplo, el bevacizumab (Avastin) que se distingue como un anticuerpo monoclonal que reconoce y se une al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (por sus siglas en inglés VEGF).

Palabras clave: Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiogénesis fi siológica, angiogénesis patológica, cáncer, metástasis, metaloproteinasas de la matriz (MMP), prolifera- ción celular.

The role of VEGF in physiological and tumoral angiogenesis

Abstract

Angiogenesis, the cellular process leading to the development of new blood vessels from an existing vascular network, requires activation of surface receptors of normal endothelial cells by signaling molecules such as the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). During physiological processes of angiogenesis leading to injury repair, an increase of vascular permeability favors deposits of plasma proteins in the extracellular matrix. However, in pathological processes such as cancer, angiogenesis plays an important role in the growth and proliferation of the tumor cells. The activation of angiogenesis in a tumor induces, but does not guarantee, tumor expansion; hence, the absence of angiogenesis may limit the tumor growth. Angiogenesis inhibitors been developed to interfere with different stages of the process. For example, bevacizumab (Avastin) is recognized as a monoclonal antibody binds specifi cally to VEGF and inhibits its angiogenic function.

Keywords: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), physiologic angiogenesis, pathologic angiogenesis, cancer, metastases, matrix metalloproteinases (MMP), cellular proliferation.

Introducción

El rol de la angiogénesis en el cáncer ha sido una de las temáticas más estudiadas. Judah Folkmann formuló los primeros desarrollos en 1971. Postuló algunos de los principios que direccionan las vías de estudio y las aplicaciones terapéuticas de este proceso (1) incluso hoy. En su estudio, demostró que el crecimiento del tumor depende de la angio- génesis y que si no es capaz de desarrollarla, no crecerá más allá de 2 a 3 mm. Con base en ello, en los últimos 10 a 15 años, los desarrollos en las tecnologías y los recursos se han implementado para investigar la biología de la angiogénesis y sus implicaciones como factor pronóstico o alternativa terapéutica para el tratamiento del cáncer (1, 2).

La angiogénesis contempla la formación de nue- vos vasos a partir de redes vasculares preexistentes. Se considera un proceso fi siológico importante en la etapa embrionaria para la vascularización de los tejidos. Después, en la etapa posembrionaria, este proceso se lleva a cabo durante la reparación de los tejidos dañados, la formación y el crecimiento de huesos, de manera específi ca en las mujeres durante el ciclo menstrual y en el desarrollo de la placenta en el embarazo.

Para que el proceso se lleve a cabo de ma- nera adecuada, debe existir un balance entre los mediadores químicos que la promueven (factores proangiogénicos) y los que la inhiben (factores antiangiogénicos) dentro del microambiente tisular. Además, en ese proceso no sólo participan dichos factores, sino que se requiere de la presencia de otras moléculas como proteínas de matriz extra- celular, receptores de moléculas de adhesión y enzimas proteolíticas. Estas últimas participan en la degradación de la lámina basal y de las proteínas de matriz, facilitando que se lleve a cabo la migración de las células endoteliales; mientras que los receptores de moléculas de adhesión participan en las uniones entre esas células (3- 5).

Además de participar en distintos procesos fisiológicos, la angiogénesis también se presenta en desarrollos patológicos como el cáncer. La progresión tumoral incluye cambios en el equilibrio local entre los reguladores positivos y negativos del crecimiento vascular (4, 6). El cáncer pertenece a un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado y la propagación de cé­lulas anormales. Si la propagación no se controla, puede causar la muerte. Algunos factores exter­nos como el tabaco, los organismos infecciosos y una dieta poco saludable, sumada a factores internos como mutaciones heredadas, factores genéticos, la alteración de hormonas y algunas condiciones inmunológicas pueden inducir este tipo de manifestaciones. Después del crecimiento celular incontrolado, se lleva a cabo un proceso de migración e invasión de tejidos, denominado “metástasis”. Dicho proceso tumoral requiere de un aporte sanguíneo que le brinde el oxígeno, los nutrientes y los factores de crecimiento necesarios para que las células tumorales puedan encargarse del crecimiento y la migración celular (7- 10). En ese contexto, las estrategias anti-VEGF para el tratamiento de los cánceres se han diseñado con el fin de inhibir la neovascularización. Estudios recientes sugieren que el VEGF puede proteger las células de la apoptosis y aumentar su resistencia a la quimioterapia convencional y a la radiote­rapia. Sin embargo, la combinación de terapias (anti-VEGF con quimioterapia o radioterapia) son más eficaces contra muchos tipos de tumores, posiblemente porque además de la inhibición de la angiogénesis y el bloqueo del VEGF hace que las células tumorales sean más susceptibles al tratamiento convencional (11, 12).

Metodología

En este estudio, se llevó a cabo una revisión bibliográfica con un margen de tiempo entre el año 1974 y 2016. Se preseleccionaron en total 243 documentos, que fueron evaluados mediante la declaración CONSORT y STROBE. Ambas decla­raciones determinan la calidad de la información en los estudios, gracias a las cuales, se eligieron 80 documentos referenciados para en el presente artículo. Este proceso se llevó acabo con un alto rigor metodológico a partir de la búsqueda bibliográfica en las bases de datos Scielo, NEJM, Elsevier, Pub­med, Redalyc, American Cancer Society, Science Direct, Medwave, Nature Reviews, EBSCO, Naxos y bases de datos que ofrecen la Universidad del Cauca y la Universidad de Harvard.La búsqueda se desarrolló utilizando los términos MeSH y DeSC: angiogénesis, factor de crecimiento del endotelio vascular, neoplasia, metaloproteinasas de la ma­triz extracelular, matriz extracelular y cicatrización de heridas. Para la gestión y organización de la información, se utilizó el programa de libre acceso Mendeley. Se escogieron estudios de tipo ensayo clínico, estudios de cohorte, estudios de interven­ción, metanálisis, artículos originales y artículos de revisión documental que tuvieran rigor sistemático y que se enfocaran en los aspectos bioquímicos, biológicos, patológicos y experimentales de las innovaciones en la angiogénesis.

La búsqueda se limitó a artículos publicados en el idioma inglés y español. Adicionalmente, se realizaron revisiones de textos, manuales, mapas conceptuales y archivos que tuvieran información relevante y constatada sobre la fisiología de la angiogénesis en la actualidad. Finalmente, se construyó el marco teórico representado en el presente artículo.

Objetivo

Desarrollar una revisión de tema que permita una mejor comprensión de la participación del VEGF en los mecanismos de la angiogénesis fisiológica y patológica en el cáncer.

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1 Estudiante de noveno semestre del programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Grupo de Investigación en Salud (GIS). Popayán, Colombia. 2 Estudiante de noveno semestre del programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Grupo de Investigación en Salud (GIS). Popayán, Colombia. 3 MSc. Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. 4 MD., Esp. Cirugía general; Sub Esp. Cirugía vascular. Profesor titular, Departamento de Cirugía General, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. 5 PhD. Departamento de Biología Celular y Molecular, Universidad de Harvard, Cambridge, Massachusetts 02138, USA. Grupo de Investigación en Salud (GIS).