El Bevacizumab como inhibidor de VEGF

Las células endoteliales son más estables genéticamente que las células del cáncer y tienen un periodo de duplicación de 120 días aproxima­damente. La estabilidad genómica junto con su longevidad (comparadas con las de las células tumorales) pueden representar un blanco ideal para las terapias dirigidas contra ellas (18). Las células endoteliales no escaparán a la terapia, pues no experimentarán mitosis con una tasa tan rápida y no desarrollarán ninguna mutación de resistencia a la droga en la generación siguiente (18). En ese contexto, el bevacizumab constituye un anticuer­po monoclonal humanizado que se une al VEGF. Pertenece a una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la angiogénesis (67), actúa evitando la unión a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales y desacelerando o deteniendo el desarrollo del cáncer. En esa vía, se ha demos­trado que encoge o disminuye el crecimiento de los cánceres ováricos epiteliales en etapa avanzada (20, 68- 77).

El bevacizumab fue aceptado en Estados Unidos desde 2004 y, en 2005, por la Agencia Europea de Medicamentos. La buena tolerancia indica que tiene actividad positiva en el tratamiento de cáncer de células renales, cáncer de páncreas y cáncer de mama metastásico (68,69,72) (Véase la Figura 6).

Acción del Bevacizumab
Figura 6. Acción del Bevacizumab.
Fuente: Adaptada y modificada de FDA Comunicado de prensa sobre Avastin, recuperada15/04/2014. 

Los estudios clínicos para determinar si el bevacizumab funciona mejor cuando se administra junto con quimioterapia han demostrado buenos resultados en términos de que logra reducir el tamaño de los tumores (o detener el crecimiento de éstos). Sin embargo, no parece ayudar a las mujeres a vivir, aumentando su supervivencia. Cabe señalar que la aplicación del antiangiogénico (anti VEGF) siempre se acompaña con otra terapia de elección como la aplicación de antineoplásicos o antiinflamatorios (6, 8, 68, 69, 72, 78- 80). La sobrex­presión de VEGF es un paso en la generación de metástasis. Sin embargo, la terapias anti-VEGF son importantes para el tratamiento de ciertos cánceres y de la degeneración macular asociada a la edad. Se pueden utilizar anticuerpos monoclonales, tales como bevacizumab (uso exclusivo para cáncer), lapatinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib; pequeñas moléculas disponibles para el suministro por vía oral que inhiben las tirosina kinasas estimuladas por VEGF (68, 69, 72).

Conclusiones

  • Las células del tumor inducen la angiogénesis mediante un proceso similar al de la angiogé­nesis normal.
  • La producción de VEGF se considera normal siempre y cuando las células no estén activadas y programadas en condiciones oncogénicas, porque cuando lo están la producción de VEGF se expresa en concentraciones mayores, con actividades de modificación citoesquelética y antiapoptosis.
  • El VEGF constituye el mediador principal de la angiogénesis en el cáncer. Su expresión es regulada por la expresión de oncogenes, una variedad de factores de crecimiento y la hipoxia.
  • El VEGF favorece los procesos de angiogéne­sis fisiológicos como la reparación de heridas y es responsable de un marcado aumento de la permeabilidad vascular, favoreciendo un depósito intenso de proteínas plasmáticas en la matriz extracelular. Además proporciona un estroma provisional para la penetración de los fibroblastos y las células endoteliales, hecho que contribuye en la fase de proliferación.
  • Después de una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convir­tiéndose en el primer fármaco antiangiogénico disponible en el mercado.

Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento al Departamento de Cirugía General de la Universidad del Cauca.

Financiación

Ninguna declarada por los autores.

Conflictos de interés

Ninguno declarado por los autores.

Referencias

1. René. L. Angiogenesis and cancer. Medwave. 2007; 3 (1): 3546.
2. Peter C. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature. 2005; 438 (1): 932- 6.3.
3. Jiménez-Andrade G y Espinosa C. Inflamación y angiogénesis : el papel facilitador de las células cebadas en el desarrollo del melanoma. Medigraphic. 2011;6 (235): 111- 9.4.
4. Sánchez-Socarrás V. Papel de la angiogénesis en el crecimiento tumoral. Rev Cuba Invest Biomed. 2001; 20 (3): 310.5.
5. Hayden EC. “Cutting off cancer’s supply lines”. Na¬ture. (s.f.); 458 (7239): 686-7. doi:10.1038/458686b. PMID 19360048.
Shibuya M. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Receptor (VEGFR) Signaling in
Angiogenesis: A Crucial Target for Anti- and Pro- Angiogenic Therapies. Genes Cancer. 2011; 2 (12): 1097- 105.7.
7. Lacoste J, Aprikian AG, Chevalier S. Focal adhesion kinase is required for bombesin-induced prostate cancer cell motility. Mol Cell Endocrinol. 2005 May; 235 (1- 2): 51- 61. Disponible en: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/15866427
8. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. 1 ed. Atlanta: American Cancer Society: 2015; 3- 7.
9. DeVita VT Jr., Lawrence TS., Rosenberg. SA. Cancer: principles & practice of oncology. 8va ed. Philadelphia: Wolters Kluwer: 2008.10.
10. Gupta GP. Cancer metastasis: building a framework. Cell. 2006; 127 (1): 679- 95.11.
11. Duffy AM. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Role in Non-Endothelial Cells: Autocrine Signalling by VEGF. Firts. Madame Curie Bioscience Database. USA: Bioscience.
12. Reichardt LF. Extracellular matrix molecules and their receptors: Functions in neural development. Annu Rev Neurosci. 1991; 14 (1): 531- 70.13.
13. Edward M. Conway. Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc Res. 2001; 49 (1): 507- 21.14.
14. Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster JC. Patología Estructural y Funcional Robbins y Cotran. 8va Ed. Barcelona, España: Elsevier Saunders; 2010. 117; 120- 669 pp.
15. Jiménez Cuenca B. Mecanismo de inhibición de la angiogénesis tumoral por trombospondina-1. Nefro-logía. 2003; 23 (Supl. 3): 49- 53.16.
16. Yancopoulos GD., Davis S., Gale NW., Rudge JS., Wiegand SJ. HJ. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature. 2000; 407 (1): 242- 8.
17. Dvorak HF. Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost. 2005; 3 (1):1835- 42.18.
18. Martínez-Hezquerro JD, Herrera LA. Angiogénesis: VEGF/VEGFRs como blancos terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer. Cancerología. 2006; 1 (1): 83- 96.19.
19. Thakker GD. HD. The role of phosphatidylinositol 3-kinase in vascular endotelial growth factor signaling. J Biol Chem. 1999; 274 (1): 10002- 7.20.
20. Ferrara N, Gerber PH. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003; 9 (6): 669- 76. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub¬med/12778165
21. Folkman J. DJV. Cáncer: Principios y Práctica de Oncología. Vol 2. 7a Ed. Philadelphia: PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 2865- 2882 pp.23.
22. Napoleone Ferrara. Vascular Endothelial Growth Factor: Basic Science and Clinical Progress. Endocr Rev. 2003; 25 (4).
23. Dejana E, Orsenijo F, Lampugnani MG. The role of adhe¬rens junctions and VE-cadherin in the control of vascular permeability. J Cell Sci. 2008; 121 (Pt 13):2115- 22.25.
24. Weis SM. CD. Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeability. Nature. 2005; 437 (7058): 497- 504.26.
25. Nelson WJ. Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex. Biochem Soc Trans. 2008; 36 (Pt 2): 149- 55.27.
26. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emer¬ging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005; 307 (5706): 58- 62.28.
27. Alon T. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med. 1995; 1 (1): 1024- 8.29.
28. Safran M. KJW. HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway. J Clin Invest. 2003; 111 (1): 779- 83.30.
29. Berra E., Ginouves A. PJ. The hipoxia-inductible-factor hydroxylases bring fresh air into hipoxia signalling. EMBO Rep. 2006; 7 (1): 41- 5.31.
30. Liu. Y. Hypoxia Regulates Vascular Endothelial Growth Factor Gene Expression in Endothelial Cells. Circ Res. 1995; 77 (1): 638- 43.32.
31. Shing Y, Folkman J, Sullivan R, Butterfield C. Heparin affinity: purification of a tumor-derived capillary endothe¬lial cell growth factor. Science. 1984; 223 (1): 1296- 9.33.
32. Folkman J y Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science. 1987; 235 (1): 442- 7.
33. Inoue M. VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic beta cell carcino¬genesis. Cancer Cell. 1(2):193- 202.
34. Rini BI. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005; 23 (5): 1028- 43.36.
35. Giraudo E., Primo L., Audero E., Gerber HP. Tumor necrosis factor alfa regula la expresión de receptor vascular-2 del factor de crecimiento endotelial y de su cooperación receptor neuropilina-1 en las células endoteliales vasculares humanas. J Biol Chem. 1998; 273 (1): 22128- 35.37.
36. Hoeben A, Landuyt B. Vascular Endotelial Growth Factor y la angiogénesis. Pharmacol Rev. 2004; 56 (4): 549- 80.38.
37 (agregar autores). Papel del VEGF en la respuesta celular a la agresión. Nefrología. 2003; 23 (Supl 3): 54- 7.39.
38 Gerber HP, McMurtrey AK. Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3’-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk1/KDR activation. J Biol Chem. 1998; 273 (46): 30336- 43.
39 Brazil DP, Park J. HB. PKB binding proteins. Getting in on the Akt. Cell. 2002; 111: (1): 293- 303.41.
40 Mezquita C. Biología Molecular del Cáncer. Conoc web net. 2001. (Completar referencia)
41 Harris AL. Hypoxia-a key regulatory factor in tumor growth. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (1): 38- 47.43.
42 Jones N (completar referencia). Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic res¬ponses. Nat Rev. 2001; 257 (2).(agregar paginage)
43 Hu B, Cheng SY. Angiopoyetina-2: Desarrollo de in¬hibidores para la terapia del cáncer. Curr Oncol Rep. 2009; 11 (2): 111- 6.45.
44 Mezquita J, Mezquita B PM and MC. Characterization of a novel form of angiopoietin-2 (Ang-2B) and ex¬pression of VEGF and angiopoietin-2 during chicken testicular development and regression. PubMed. 1999; 260: 492- 8.
45 Mezquita J, Mezquita, P, Pau M, Mezquita B, Franco¬ne V, Vilagrasa X. Genomic structure and alternative splicing of chicken Angiopoietin-2. PubMed. 2000; 275: 643-51.47.
46 Cheresh D a, Stupack DG. Regulation of angiogenesis: apoptotic cues from the ECM. Oncogene. 2008; 27 (48): 6285- 98. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/18931694
47 Weis S, Cui J, Barnes L. Endothelial barrier disruption by VEGF-mediated Src activity potentiates tumor cell extravasation and metastasis. J Cell Biol. 2004;167 (1): 223- 9.
48 Eliceiri BP., Klemke R., Stromblad S. CD. Integrin alpha¬vbeta3 requirement for sustained mitogen-activated protein kinase activity during angiogenesis. J Cell Biol. 140 (1): 1255- 63.50.
49 Benavides J. Reparación de heridas cutáneas. Rev Asoc Col Dermatol. 2006; 16 (1): 29- 35.51.
50 Teller P. Fisiología de la cicatrización de la herida: de la lesión a la maduración. Surg Clin N Am, Elsevier España. 89 (1): 599- 610.52.
51 Michael J. FGF and VEGF function in angiogene¬sis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition. TRENDS Pharmacol Sci. 22 (4): 201- 7.
52 Anna-Karin Olsson. AD. VEGF receptor signalling in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 7 (1): 359- 71.
53 Gialeli C, Theocharis AD. KN. Roles of matrix me¬talloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting. FEBS. 2011; 278: 16- 27.
54 Van Damme J, Struyf S. Chemokineprotease interac¬cions in cancer. Semin Cancer Biol. 2004; 14: 201- 8.56.
55 Bourboulia D. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): Positive and negative regulators in tumor cell adhesion. Semin Cancer Biol. 2010; 20: 161- 8.57.
56 Noël A, Jost M. Matrix metalloproteinases at cancer tumor-host interface. Semin Cell Dev Biol. 2008; 19: 52- 60.58.
57 Chabottaux V. Breast cancer progression: insights into multifaceted matrix metalloproteinases. Clin Exp Metastasis. 2007; 24: 647- 56.59.
58 Decock J., Hendrickx W., Vanleeuw U. et al. Plasma MMP1 and MMP8 expression in breast cancer: pro¬tective role of MMP8 against lymph node metastasis. BMC Cancer. 2008; 8: 77.60.
59 Egeblad M. WZ. New functions for the matrix metallo¬proteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 161- 74.61.
60 Gonzalez LO, Corte MD, Vásquez J.(completar tres autores más y luego si reportar el et al) Study of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in ductal in situ carcinomas of the breast. Histopathology. 2008; 53: 403- 15.62.
61 Hua H, Li M, Luo T, Yin Y. Matrix metalloproteinases in tumorigenesis: an evolving paradigm. Cell Mol Life Sci. 2011; 68: 3853- 68.63.
62 Sounni NE, Paye A, Host L. MT-MMPS as regulators of vessel stability associated with angiogenesis. Front Pharmacol. 2011; 2: 111.64.
63 Patterson BC. Angiostatin-converting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B/ Type IV collagenase (MMP-9). J Biol Chem. 1997; 272: 23- 5.65.
64 Lin HC, Chang JH, Jain S, (completar tres autores más y luego si reportar el et al) et al. Matrilysin cleavage of corneal collagen type XVIII NC1 domain and generation of a 28-kDa fragment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42: 2517- 24.66.
65 Coronato S, Laguens G. Rol de las metaloproteinasas y sus inhibidores en patología tumoral. Med (Buenos Aires). 2012; 72: 495- 502.67.
66 Villanueva MT. Angiogenesis: Going with the flow. Nat Rev Cancer. Nature Research. 2016 Nov; 16 (12): 751- 751. Disponible en:http://www.nature.com/ doifinder/10.1038/nrc.2016.127
67 American Cancer Society. Anti-angiogenesis Treatment. American Cancer Society. 2009. p. 3- 10.
68 Montes-Vera MR. Aspectos farmacocinéticos de bevacizumab. Rev Hosp Jua Mex. 2013; 80 (1): 73- 8.70.
69 Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298- 307. Disponible en: http://dx.doi. org/10.1038/nature10144
70 Khosravi Shahi P, del Castillo Rueda A. Angiogénesis neoplásica Neoplastic angiogenesis. An Med Interna. 2008; 25 (7).
71 EMA /An agency of the European Union. AVASTIN® (bevacizumab). European Medicines Agency. Firts. United Kingdom; 2015. p. 1- 5.
72 Meza-Junco J, Montaño-Loza A, Aguayo-González Á. Bases moleculares del cáncer. 2006; 58 (1): 56- 70.74.
73 Komarova NL, Wodarz D. Cancer as a microevolutio¬nary process. Evol Heal Dis. 2010; (May 2014):1- 17.
74 Acharya Suchitra S. Exploration of the pathogene¬sis of haemophilic joint arthropathy: Understanding implications for optimal clinical management. Br J Haematol. 2012; 156 (1): 13- 23.76.
75 Camacho Damata X, Cabral P. Angiogénesis Tumo¬ral : estrategias diagnósticas y terapéuticas. Salud Mil. 2012; 31 (1): 1-16.
76 Lee JJ, Lotze MT. Molecular basis of metastasis. N Engl J Med. 2009; 360 (16): 1679.
77 Brooks S a, Lomax-Browne HJ, Carter TM, Kinch CE, Hall DMS. Molecular interactions in cancer cell metastasis. Acta Histochem. Elsevier; 2010 Ene; 112 (1): 3- 25. Disponible en: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/19162308
78 Qian Q, Zhan P, Yu L, Shi Y, Cheng J, Wei S, et al. Baseline levels and decrease in serum soluble inter¬cellular adhesion molecule-1 during chemotherapy predict objective response and survival in patients who have advanced non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2011 Mar; 12 (2): 131- 7.Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21550560
79 Fontana VJ. Cancer immunology. Cutis. 1974; 13 (5): 717- 8.

Recibido: Marzo 8, 2017
Aceptado: Julio 13, 2017
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