El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF)

El VEGF, también conocido como factor de permeabilidad vascular (VPF), es producido por muchos tipos de células incluyendo las células tumorales, los macrófagos, las plaquetas, los que­ratinocitos y las células mesangiales. Desempeña un papel fundamental en las funciones fisiológicas normales, como la formación de hueso, la hemato­poyesis, la cicatrización de heridas y el desarrollo de nuevos vasos (11, 12). Asimismo, estimula la supervivencia de las células endoteliales, su proliferación y motilidad, iniciando la gemación de nuevos capilares.

Los miembros de la familia VEGF incluyen proteínas homodiméricas VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D; que realizan su función en las células diana a través de tres receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, localizados en células endoteliales y en otros tipos celulares (19). Adicionalmente, el VEGF-A regula la angiogénesis y la permeabilidad vascular mediante la activación de dos receptores el VEGFR- 1 y VEGFR- 2. Ambos poseen siete dominios de inmunoglobulinas como dominios extracelulares, una región transmembrana y una secuencia tirosina quinasa que se interrumpe por una quinasa insertada en el dominio (6, 20).

En la misma línea, el VEGFR-1 se expresa pre­ferentemente dentro de la placenta, los trofoblastos situados entre el sistema de los vasos sanguíneos fetales y los maternos. Por lo tanto, se podría considerar como una barrera bioquímica entre la circulación fetal y materna en la placenta mediante la supresión del exceso de la angiogénesis y la permeabilidad vascular anormal (6). Mientras que, el VEGFR-2, más frecuente, participa de manera crucial en la angiogénesis durante el desarrollo y la hematopoyesis, actuando como el mayor mediador de los efectos mitogénicos, angiogéni­cos y de aumento de la permeabilidad del VEGF (21). El VEGFR- 2 se somete a la dimerización y fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas y los resultados en una señal mitogénica, quimiotaxis y pro-supervivencia (20). Finalmente, el VEGFR- 3 pertenece a la misma familia de las RTK (Receptor tirosina quinasa) y al receptor del VEGF-C y el VEGF-D. Se expresa en células endoteliales linfáticas y estimula el receptor de la linfangiogénesis (6, 20). (Véase la Figura 2).

Esquema de compatibilidad de unión entre factores de crecimiento y sus receptoresFigura 2. Esquema de compatibilidad de unión entre factores de crecimiento y sus receptores.

Efectores relacionados con el VEGF y la angiogénesis

Esta proteína desempeña un papel importante en la angiogénesis; entre los muchos factores implicados, el VEGF se ha identificado como uno de los más potentes y predominantes (18) (22). Como su nombre indica, estimula el crecimiento vascular endotelial celular, la supervivencia y la proliferación. En los modelos preclínicos, el VEGF ha demostrado facilitar la supervivencia de los vasos existentes, debido a que contribuye al desarrollo de anomalías vasculares (por ejemplo, tortuosidad e hiperpermeabilidad) que pueden impedir la entrega eficaz de compuestos antitu­morales. Se cree que los efectos angiogénicos de la familia VEGF son mediados principalmente a través de la interacción del VEGF con el VE­GFR-2 (23).

También, estimula la permeabilidad vascular en los vasos sanguíneos pequeños (18), promoviendo la fuga vascular con mecanismos de fosforilación de la tirosina de la E-cadherina y β-catenina (24, 25). Las uniones intercelulares, permiten la inte­racción directa con la célula endotelial vascular, por medio de la unión de complejos de proteínas. Ese proceso permite crear una barrera que es re­gulada en parte por la estabilidad de adherencias celulares tales como la E-cadherina, β-catenina, p120-catenina y la α-catenina; sustancias que se encuentran implicadas críticamente en el control de la permeabilidad vascular (26).

En la misma línea, el VEGF también pro­mueve la pérdida de esta barrera por la compleja interacción entre los receptores, para los factores de crecimiento angiogénicos que integran las in­tegrinas y las cadherinas permitiendo la fuga de proteínas plasmáticas y la formación de un gel de fibrina extravascular. Esto proporciona un ambiente adecuado para el crecimiento de las células endo­teliales. De ese modo, en los tumores, la presencia de altos niveles de VEGF genera que los vasos sean excesivamente permeables y porosos, hecho que aumenta la presión intersticial dentro del tumor y la entrega irregular de nutrientes y oxígeno a este (25, 27). Por otra parte, el VEGF también representa un factor de supervivencia para las células endotelia­les, tanto in vitro como in vivo (23, 28). In vitro, el VEGF previene la apoptosis endotelial inducida por la privación de suero. Además, el VEGF produce la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 (el protooncogén Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), A1, XIAP y survivina en las células endoteliales. In vivo, los efectos pro-supervivencia de VEGF se encuentran regulados por el desarrollo (23).Adicionalmente, la tensión de oxígeno desempeña un papel importante en la regulación de la expresión de una variedad de genes (29). La expresión de VEGF es inducida por la exposición baja de presión de O2 en una variedad de circunstancias fisiopatológicas (23). Así pues, la hipoxia constituye el principal factor desencadenante de la angiogénesis. Ésta induce un incremento del factor inducible por la hipoxia (HIF-1) en la célula, que en el núcleo promueve la transcripción de diversos genes, entre los que se encuentran dos potentes factores angiogéni­cos como: el (VEGF) y el factor de crecimiento endotelial derivado de las plaquetas (PD-ECGF). La unión de estos factores a los receptores de las células endoteliales estimula la fosforilación de distintas proteínas, activándose así las señales de supervivencia para estas células (30).

No obstante, aunque la hipoxia regula la expre­sión de muchos genes, los mecanismos implicados son poco conocidos. El estudio sobre la actividad del HIF-1 ha demostrado que aumenta la expresión de eritropoyetina (EPO) en respuesta a la hipoxia y, más recientemente, los sitios de unión de HIF-1 se han identificado en los genes que codifican una serie de enzimas glucolíticas. Sin embargo, los me­canismos moleculares por los que la hipoxia regula la expresión de VEGF aún se desconocen (31- 33).

En ese contexto, se sabe que el VEGF se halla presente en todo el ciclo de vida del tumor. A medida que se desarrolla, puede empezar a activar las vías angiogénicas secundarias por medio de la fosforilación de receptores tipo tirosina quinasa. La producción de VEGF se estimula mediante la apari­ción de flujos de señales externas e internas (en la membrana celular o nuclear), señales ambientales, factores de crecimiento, oncogenes, citoquinas y hormonas. Este proceso es incitado por moléculas como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), (TGFβ), el factor de crecimiento placentario (PlGF), y el factor de crecimiento de las células endoteliales derivado de plaquetas (PD- ECGF). Como estas vías secundarias emergen, el VEGF continúa siendo expresado, por lo que se reconoce como uno de los mediadores críticos de la angio­génesis (22, 34, 35).

Finalmente, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) constituye una citocina inflamatoria con un amplio espectro de actividad biológica, incluyendo la angiogénesis e influye en la formación de nuevos vasos indirectamente. Por otra parte, se ha demos­trado que el TNF-α también aumenta la transcripción del gen VEGFR-2 en células endoteliales (36, 37).

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