Guía para Fibrosis Quística, Tratamiento Respiratorio

¿El tratamiento antibiótico endovenoso periódico comparado con el tratamiento antibiótico ante una exacerbación pulmonar mejora la evolución clínica o la supervivencia del paciente con fibrosis quística? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis quística Ciclos programados de antibióticos endovenosos Tratamiento antibiótico a necesidad Supervivencia
Evolución clínica
Función pulmonar
(VEF1)

De la evidencia a la recomendación

El análisis de la evidencia concluye que la literatura disponible es limitada y que los pocos ensayos clínicos encontrados para responder esta pregunta son de baja calidad. Por estas razones, debe continuarse la práctica usual de tratar las exacerbaciones de manera temprana y agresiva. El GDG considera que en los pacientes con función pulmonar normal o compromiso funcional leve, la recomendación es fuerte en contra de la intervención dado que no se observa un impacto importante en los desenlaces críticos, por la posibilidad de resistencia bacteriana, por el probable impacto que en la calidad de vida implica el uso trimestral de ciclos de antibióticos IV por 14 días y por los costos.

Recomendación Calidad de la
evidencia
Fuerza de la
recomendación
En los pacientes con fibrosis quística no se recomienda usar antibioticoterapia endovenosa electiva periódica, puesto que no ha demostrado beneficios cuando se compara con la administrada ante la exacerbación de los síntomas respiratorios. Baja Fuerte en
contra de la
intervención
√ La antibioticoterapia endovenosa está indicada en aquellos pacientes con exacerbación de los síntomas pulmonares de la fibrosis quística, cuya respuesta clínica o funcional al tratamiento antibiótico oral no sea adecuada o que presenten una exacerbación, moderada o grave, que requiera hospitalización. Punto de buena práctica

 ¿En los pacientes con fibrosis quística e infección crónica por Pseudomonas aeruginosa, la administración de antibióticos nebulizados o inhalados a largo plazo mejora el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y disminuye el número de exacerbaciones? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa Antibiótico inhalado o nebulizado a largo plazo Antibiótico inhalado o nebulizado a largo plazo No usarlo VEF1
Exacerbaciones
pulmonares

 De la evidencia a la recomendación

La evidencia tenida en cuenta para efectuar la recomendación incluyó pacientes mayores de 6 años de edad por los desenlaces considerados como críticos por el GDG. Se consideraron los estudios que compararon la antibioticoterapia nebulizada contra el placebo, tobramicina, 300 mg cada 12 horas, colistimetato de sodio, 1’000.000 UI cada 12 horas, y aztreonam, 75 mg tres veces al día. Se observó mejoría funcional y reducción de las exacerbaciones con los diferentes esquemas de dosis utilizados.

Con respecto a los antibióticos en polvo seco, inhalados, se encontraron estudios que demostraron similar efectividad cuando se compararon con el antibiótico nebulizado, beneficios en calidad de vida al disminuir el tiempo para su administración y, probablemente, mejoría en el cumplimiento de la terapia.

Los esquemas de antibióticos nebulizados o inhalados evaluados hasta el momento son los ciclos intermitentes de 28 días (llamados On-Off).

El único ensayo clínico RCT que comparó de manera directa la tobramicina con l Colistina se hizo en 4 semanas y favoreció a la tobramicina nebulizada.

Recomendación ++ Nivel de la
evidencia
Fuerza de la
recomendación
En pacientes con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa se recomienda administrar antibiótico nebulizado o inhalado a largo plazo por cuanto mejora el VEF1 y disminuye las hospitalizaciones por exacerbaciones.
De los antibióticos inhalados evaluados en la evidencia los que se encuentran disponibles en el país son:
1. Tobramicina nebulizada, 300 mg en 4 ml o 5 ml, cada 12 horas en ciclos On /Off de 28 días.
2. Colistimetato de sodio, 1 o 2 MU cada 12 horas, en ciclos On /Off de 28 días.
3. Tobramicina en polvo seco, 4 cápsulas x 28 mg (112 mg) cada 12 horas en ciclos On /Off de 28 días.
Baja Fuerte a
favor de la
intervención
√ Considere la definición de infección crónica por P. aeruginosa cuando el 50 % o más de los meses en los que se han tomado muestras para este germen sean positivas.
√ Un cultivo positivo de P. aeruginosa después de 1 año de permanecer negativos, con tratamiento, se considera como una nueva colonización.
Puntos de buena práctica
√ Estudios que comparen de manera directa cada uno de los antibióticos nebulizados o inhalados entre sí y en subpoblaciones específicas.
√ Estudios que evalúen la antibioticoterapia administrada en esquemas continuos, intermitentes o combinados usando dos antibióticos.
√ Estudios de mayor duración del seguimiento para determinar la significancia del desarrollo de microorganismos resistentes.
Recomendaciones para la
investigación

++Recomendación trazadora

Consideraciones especiales del GDG con respecto a la antibioticoterapia nebulizada o inhalada para infección crónica por Pseudomonas aeruginosa 

Con relación a la antibioticoterapia nebulizada o inhalada para la infección crónica por P. aeruginosa, teniendo en cuenta el análisis de la evidencia y los resultados de la evaluación económica, el GDG considera que esta intervención debe ser parte de los estándares de atención comoquiera que no existe duda sobre del impacto negativo de la infección por este germen en la evolución del paciente. Cabe la misma reflexión sobre la pertinencia de usar en las enfermedades huérfanas, el umbral propuesto por la OMS para las enfermedades comunes, es decir, tres veces el PIB per capita, o si se debería usar uno más elevado, lo que modificaría los resultados.

¿En los pacientes con fibrosis quística la administración a largo plazo (mayor de 3 meses) de macrólidos comparada con no usarlos mejora la función pulmonar (VEF1) y disminuye las exacerbaciones? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis
quística
Macrólidos
por más de 3
meses
No usarlos VEF1
Exacerbaciones
pulmonares

De la evidencia a la recomendación

El GDG consideró que la recomendación debe ir enfocada a los mayores de 6 años de edad, con infección crónica por P. aeruginosa, por cuanto para este grupo de edad se encuentra evidencia sólida sobre su beneficio. Los 6 meses de duración obedecen a que los estudios a más largo plazo no son conclusivos y, además, se evidencia la aparición progresiva de cepas resistentes a los macrólidos haciendo necesaria la vigilancia permanente para estos gérmenes.

En pacientes no infectados crónicamente con P. aeruginosa, la evidencia muestra disminución de las exacerbaciones sin efecto significativo en la función pulmonar. Se resalta que en este estudio la mayoría de los pacientes presentaba una buena función pulmonar por lo que el impacto en este desenlace puede no ser claro, razón que limitaría la recomendación para este grupo de pacientes y se plantearía a manera de sugerencia.

Recomendación Nivel de la
evidencia
Fuerza de la
recomendación
15a. Se recomienda el uso de azitromicina por periodos de 6 meses, en pacientes con fibrosis quística mayores de 6 años de edad, con infección crónica por P. aeruginosa para disminuir el número de exacerbaciones y mejorar la función pulmonar (VEF1 y CVF). Moderada Fuerte a
favor de la
intervención
15b. Se sugiere el uso de azitromicina durante periodos de 6 meses, en pacientes con fibrosis quística mayores de 6 años de edad, sin infección crónica por P. aeruginosa para disminuir el número de exacerbaciones y su potencial efecto sobre la inflamación. Moderada Débil a
favor de la
intervención
√ El paciente con fibrosis quística en quien se esté considerando la azitromicina como parte del tratamiento, debe ser evaluado con cultivos para micobacterias no tuberculosas (MNT) antes de empezar el tratamiento y periódicamente durante el seguimiento.
√ A los pacientes en quienes se aísle MNT no deben recibir monoterapia con azitromicina por el riesgo potencial de desarrollar resistencia a este macrólido y deben ser evaluados regularmente.
√ Se recomienda usar azitromicina en dosis de 250 mg tres veces por semana en menores de 40 kg y 500 mg tres veces por semana en mayores de 40 kg.
Puntos de buena práctica  
√ Se requieren estudios a largo plazo (más de 12 meses) para evaluar los beneficios, efectos secundarios y patrones de resistencia en pacientes con fibrosis quística sin P. aeruginosa en tratamiento con azitromicina, con otros esquemas de administración, por ejemplo de manera intermitente (On-Off). Recomendaciones para la
investigación
 

¿En los pacientes con fibrosis quística los esteroides inhalados a largo plazo comparados con no usarlos mejoran la función pulmonar o disminuyen las exacerbaciones? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis
quística
Esteroides
inhalados
No esteroides
inhalados
Exacerbaciones
pulmonares
VEF1

 De la evidencia a la recomendación

A pesar de no haber evidencia clara para utilizar los corticoides inhalados en pacientes con fibrosis quística e hiperreactividad bronquial, historia personal o familiar de atopia o sibilancias, el GDG considera que estas podrían ser las únicas indicaciones para utilizarlos. Es necesario tener presentes los efectos secundarios relacionados con su uso como la probabilidad de adquirir gérmenes como S. maltophilia o Aspergillus spp.

Recomendación Calidad de
la evidencia
Fuerza de la
recomendación
No se recomienda el uso de esteroides inhalados a largo plazo en pacientes con fibrosis quística porque no han demostrado ser eficaces en mejorar los desenlaces evaluados (función pulmonar o disminución de las exacerbaciones) y se asocian con eventuales efectos secundarios. Moderada Fuerte en
contra de la
intervención

¿En los pacientes con fibrosis quística la administración de ibuprofeno a largo plazo (más de 3 meses) comparado con el placebo mejora la función pulmonar (VEF1), disminuye el número de exacerbaciones o mejora la calidad de vida? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis
quística
Ibuprofeno
a largo plazo
(mayor a tres
meses)
No
administrar
VEF1
Exacerbaciones
pulmonares
Calidad de vida

De la evidencia a la recomendación

La evidencia disponible demuestra la existencia de una disminución en el declinamiento del VEF1, en pacientes entre 6 y 17 años cuyo VEF1 inicial era mayor del 60 %. Este efecto no se ha demostrado en otros grupos etarios. Preocupa que el efecto antinflamatorio requiera dosis altas de ibuprofeno (20 a 30 mg/kg/día) y que sea necesario monitorizar las concentraciones séricas para mantenerlas entre 50 y 100 μg/ml, puesto que niveles inferiores a estos rangos pueden ser proinflamatorios. Además, dado su perfil de seguridad, interacciones medicamentosas y efectos secundarios, la utilización de este medicamento en la práctica clínica habitual, a nivel mundial, es baja.

Recomendación Calidad de
la evidencia
Fuerza de la
recomendación
En pacientes con fibrosis quística no se recomienda usar ibuprofeno, a pesar de su discreto efecto benéfico sobre la función pulmonar en pacientes de 6 a 17 años, en razón de sus potenciales efectos colaterales e interacciones medicamentosas. Por no demostrarse efectividad en los mayores de 17 años, tampoco se recomienda en este grupo de edad. Moderada Fuerte en
contra de la
intervención

¿En los pacientes con fibrosis quística la administración de dornasa alfa comparado con no usarla, mejora la función pulmonar (VEF1) o disminuye la frecuencia de exacerbaciones? 

Pacientes Intervenciones Comparación Desenlaces
Pacientes con fibrosis
quística
Dornasa alfa No
administrar
VEF1
Exacerbaciones
pulmonares

De la evidencia a la recomendación

El GDG recomienda la dornasa alfa, a pesar de la baja calidad de la evidencia, dado que es un estándar de manejo desde su introducción hace más de dos décadas. Si bien no han aparecido nuevos ensayos clínicos, hay evidencia indirecta de sus beneficios en los registros estadounidenses de fibrosis quística, son mayores las ventajas que las desventajas, los efectos secundarios son mínimos, es un medicamento seguro y hay constante preferencia de los pacientes hacia su uso. Muy probablemente, más investigación podría demostar una mejor estimación del efecto.

Aunque la evidencia es limitada, el GDG considera que la dornasa alfa puede utilizarse en pacientes menores de 6 años, sintomáticos o con enfermedad pulmonar leve o grave, teniendo en cuenta su perfil de seguridad y los potenciales beneficios clínicos sobre la obstrucción, la inflamación y la infección que se presentan de manera temprana en la vida. En este grupo de pacientes no es fácil encontrar desenlaces óptimos para  emostrar la eficacia de las diferentes intervenciones. En estudios observacionales longitudinales del registro estadounidense de fibrosis quística, se observó que quienes utilizaban dornasa alfa tenían una menor rata de declinamiento de la función pulmonar, comparados con aquellos que no la recibían.

Recomendación Calidad de
la evidencia
Fuerza de la
recomendación
18a. Se recomienda el uso de la dornasa alfa para pacientes con fibrosis quística mayores de 5 años y con enfermedad pulmonar moderada teniendo en cuenta la mejoría que logra en la función pulmonar (VEF1). Baja Fuerte a
favor de la
intervención
18b. Se sugiere usar dornasa alfa en pacientes con fibrosis quística de cualquier edad y enfermedad pulmonar leve o severa, debiéndose individualizar la terapia de acuerdo a la respuesta clínica y funcional. Baja Débil a favor de
la intervención
18c. Se sugiere usar dornasa alfa en pacientes menores de cinco años con diagnóstico de fibrosis quística y síntomas respiratorios o evidencia de la enfermedad pulmonar. Muy baja Débil a favor de
la intervención
√ Deben administrarse 2,5 mg de dornasa alfa antes de la terapia respiratoria, una vez al día, con compresor y nebulizador PARI. Mantener el medicamento refrigerado y no combinarlo con otros fármacos. Puntos de buena práctica

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