¿Por qué un tejido dependiente se hace independiente de los andrógenos?
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Entre los urólogos hizo carrera la idea que “El adenocarcinoma de próstata es un tumor de curso relativamente benigno e indolente, que rara vez da al traste con la vida del paciente. El paciente muere con el cáncer, no del cáncer”.
Pero la verdad es que las cifras en hormonoresistencia también son contundentes:
- La hormonoresistencia es un proceso fatal.
- La segunda línea funciona en un 25% de los casos.
- Las mejores maniobras dan máximo 36 meses de vida.
Para convertirse al fenotipo hormonoresistente, el CAP hace 4 pasos adicionales a los mencionados previamente:2,3,11 12
1. Mutación del AR
2. Amplificación del AR
3. Hipermetilación del AR
4. Sobrexpresión de otros oncogenes
1. Mutación del AR:
Para entender la mutación del AR, es necesario comprender primero el funcionamiento del mismo. El AR es miembro de una superfamilia de factores de transcripción nuclear, ligadura-dependiente, que median en la acción de hormonas esteroideas y tiroideas. Porque la clave de la resistencia no son los andrógenos, es el receptor androgénico en sí mismo. La arquitectura del AR muta convenientemente para favorecer el funcionamiento del tumor.
La mutación es igual a mal pronóstico. Las mutaciones son tardías, son un mecanismo fácil de entender, pero no son el principal de resistencia. (Ver parte I, Figura 6 y parte II figura 15)
2. Amplificación del receptor androgénico (AR)
Las funciones de crecimiento y de promoción de la supervivencia pueden ser desviadas por señales de vías alternas, de tal forma que el AR no es relevante para controlar la progresión de la enfermedad. Las señales aberrantes crean mutaciones de los factores de crecimiento llevando a paridad de la función, apagando las señales originales o activando permanentemente la señal con estos factores espurios. Además, aumenta descontroladamente el número de receptores AR.
Esto implica también que una modesta concentración de andrógenos permite la función del receptor incluso con mayor eficiencia. El síndrome de supresión de los antiandrógenos (Withdrawal Syndrom), es una exageración de la mutación y la amplificación del AR que se activa incluso con los antiandrógenos. (figura 16)
3. Hipermetilación del AR
Es un mecanismo de perdida de la respuesta del AR, la metilación del DNA ocurre en algunos genes supresores. El blanco usual es una región de la región promotora del AR.
La hipermetilación correlaciona con represión transcripcional que codifica mutaciones en genes tradicionalmente inactivos. Se crea un AR con una pérdida de su respuesta normal.
Tales cambios están directamente relacionados con el estado de malignidad y la agresividad
fenotípica. La metilación del DNA de algunos genes supresores es una alteración típica del cáncer, reversible. (Figura 15)
4. Sobrexpresión de oncogénes (bcl-2):
Los oncogénes sobrexpresados son aquellos que previenen la apoptosis debilitando entonces la señal proapoptótica. Es típico de pacientes hormonoresistentes, pero puede también influir en el inicio del CAP. Un ejemplo de upregulation es el gen antiapoptótico bcl-2 (B-cell-non-Hodgkin-linfoma 2) El bcl-2 incrementa la rata de supervivencia tumoral.
Inicialmente los tumores lo expresan en un 25% pero cuando existe hormono – refractariedad se sobrexpresa, por lo que es un buen candidato a ser un excelente marcador tumoral en el futuro.
En el proceso de hormono -resistencia el receptor androgénico AR cambia su expresión antigénica, su estructura y su función. El proceso de hormonoresistencia tiene su punto de partida en la hormonoterapia, que es un tratamiento paliativo cuyo objetivo fundamental es aumentar la apoptosis. Luego de iniciada, existe una selección clonal de las células tumorales
que termina en una línea de células, que se hacen independientes de los andrógenos (Ver figura.17)11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22
