Disfunción Endotelial y Estrés Oxidativo 

En la medicina moderna, los radicales libres han ganado cada vez mas importancia. La isquemia y la reperfusión, la diabetes, la ateroesclerosis, la sepsis, etc., son enfermedades que cursan con gran cantidad de producción y daño mediado por radicales libres. Estos son moléculas activas de oxígeno cuyo último orbital tiene un electrón no pareado. Este busca reaccionar con moléculas orgánicas o inorgánicas para encontrar el equilibrio dinámico.

El parejo ideal de este oxígeno es el hidrógeno, produciendo una molécula de peróxido de hidrógeno (H2O2). Gracias a la presencia de los llamados “scavengers” de radicales libres como el glutatión o la superóxido dismutasa5, eventualmente se producen moléculas inactivas como el glutatión disulfito oxidado, que limitan el daño tisular que producen los radicales libres. Sin embargo, ya sea por conversión del H2O2 o como subproductos del metabolismo celular pueden aparecer otros radicales mas activos, como el superóxido (O.) o el hidroxilo (OH.).

Sin embargo los mayores productores de radicales libres son los polimorfonucleares (PMN), quienes en el ejercicio de la fagocitosis y muerte intracelular utilizan el llamado estallido respiratorio, en el que se sintetizan grandes cantidades de radicales libres que se utilizan en la lisis bacteriana, pues causan daño estructural a las membranas celulares al oxidar los dobles enlaces de los fosfolípidos de membrana.

En el paciente diabético, especialmente tipo II, la lesión endotelial es rampante y responsable de gran parte de las complicaciones dela enfermedad. La vasculopatía macro y microarterial, es la expresión de una severa alteración de la fisiología del endotelio y con ello una pérdida de la capacidad de autorregulación vascular, de control de la hemostasia y daño en la regulación de la secreción de NO/ Endotelina 115.

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Trastornos del control vascular

Aunado a los trastornos del control vascular, el endotelio lesionado sobrexpresa moléculas de adhesión como VCAM, ICAM y P- selectina, todas ellas con potencial pro-inflamatorio. Fisiopatológicamente esto puede explicar el incremento del estrés oxidativo de los pacientes con vasculopatía diabética. Como lo demostró Bocchio1 los hombres con DE y factores de riesgo vascular, (hipertensión arterial o diabetes) tienen los niveles de estas moléculas de adhesión igualmente incrementados que aquellos hombres con D.E. y sin factores de riesgo vascular.

Esto claramente indica que la D.E. es un marcador temprano de daño vascular sistémico y, aunque muchas veces aparece como consecuencia de enfermedades concomitantes, puede precederlas y aún predecirlas.

En los casos de daño vascular e hiperglicemia, la lesión es típicamente endotelial y mediada por radicales libres. En un trabajo de muy buen diseño, publicado en el American Journal of Physiology, Bercizi y cols. tomaron la aorta de ratones y la mantuvieron en soluciones normoglúcidas o hiperglúcidas.

Posteriormente, con Acetilcolina inducían relajación dependiente del endotelio y medían la respuesta de la media de estas aortas. Posteriormente inyectaban en el medio nitroprusiato de sodio para inducir relajación independiente del endotelio en ambas soluciones. En la segunda fase del experimento se repetían las condiciones experimentales, pero además de trabajar con soluciones hiper o normoglúcidas se agregaba a la solución superóxido dismutasa. y se repetía la estimulación de la media.

En este modelo fue posible demostrar que en las soluciones hiperglúcidas, tras la administración de acetilcolina, no se lograba producir una relajación adecuada de la media de los vasos, que si se lograba cuando se ponía nitroprusiato de sodio. Es decir, era evidente que la lesión es dependiente del endotelio. Aun mas, fue posible demostrar que la superóxido dismutasa revierte el daño endotelial permitiendo la adecuada relajación de la media de la aorta, tras la aplicación de acetilcolina, aun en estado de hiperglicemia.

Daño endotelial y tono vascular

Así, es evidente que el daño endotelial y la alteración del control del tono vascular es dependiente de la lesión producida en el endotelio por acción de los radicales libres de oxígeno, que se producen durante la hiperglicemia6.

Que la hiperglicemia es el medio ideal para desarrollar radicales libres, fue también demostrado por Vincent y cols7. En estos casos la producción de radicales libres proviene tanto de la autoxidación de la glucosa, como de los pasos intermedios de la cicloxigenasa, la oxidación de la LDL y la conversión de hipoxantina a xantina.

Desde la perspectiva clínica, la D.E. es parte casi inevitable del paciente con diabetes, especialmente tipo II17, al igual que en pacientes con hiperlipidemia, hipertensión arterial o depresión16. Evidentemente esta asociación depende fundamentalmente de la endoteliopatía del diabético18.

Sin embargo además de las alteraciones endoteliales mediadas por los radicales libres de oxígeno, es importante reconocer que los diabéticos producen los llamados productos avanzados de la glicosilación (AGE’s) que resultan de la glicosilación no enzimática de las proteínas, por la reacción de Maillard. Los AGE’s se acumulan en los tejidos de los diabéticos y alteran la fisiología del NO, impidiendo su función.

Además se ha propuesto que alteran la fisiología del endotelio peneano a través de la inducción de la iNOS que ejerce una retroalimentación negativa sobre el endotelio, alterando la secreción fisiológica del NO y mediante alteraciones post-translacionales de la eNOS por glicosilación intracelular19. El estudio de Seftel fue claro en demostrar que los AGE’s se depositan tanto en la túnica albugínea como en el cuerpo cavernoso y se sobrexpresa el óxido nítrico proveniente de la iNOS (como respuesta proinflamatoria).

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La quimiotáxis

Estos AGE’s pueden además incrementar la quimiotáxis de monocitos los cuales además de secretar radicales libres de oxígeno incrementan las síntesis de factores de crecimiento6. La relación de este fenómeno con la aparición de D.E. aún no ha sido aclarada. Sin embargo, es claro que en los fragmentos cultivados de cuerpos cavernosos ricos en iNOS, la inhibición de esta enzima mejora la respuesta vasodilatadora mediada por acetilcolina19.

Pero el fenómeno de la D.E. de la diabetes no solo depende del daño vascular. El fenómeno se extiende al compromiso neurológico (por neuropatía) y al daño del mismo músculo liso como lo demostraron Kelkar22 y Kilo23.

Con respecto a la neuropatía es muy interesante ver que, como lo demuestran los estudios anatomopatológicos de Kelkar, la neuropatía más que ser de origen puramente isquémico, es preferencialmente inmune, ya que es posible demostrar no solo una vasculitis neutrofílica sino el depósito de Ig M y complemento en el endoneurio.

Sería interesante descartar que este proceso inflamatorio sea mediado por el depósito de los AGE’s en los nervios. Por último la D.E. del diabético se ve agravada por la lesión del músculo liso el cual, aparentemente por unión de los AGE’s a los canales de potasio, no puede relajarse adecuadamente y se mantiene con un tono incrementado a pesar de la liberación de NO.

Conclusión 

La D.E. entendida como un evento vascular centinela, refleja la importancia del endotelio en el control del tono vascular sistémico. Por ende, aproximarse a su diagnóstico y tratamiento va mucho más allá de limitarse a formular un vasoactivo.

El tratamiento holístico de esta patología obliga al médico a controlar el estado metabólico sistémico, a diagnosticar y tratar las patologías subyacentes de manera agresiva y acertada y a prever que el mismo daño que ha sucedido en la circulación peneana debe estar ocurriendo en otros lechos vasculares como el renal, coronario o cerebral.

Por ende la búsqueda exhaustiva de otros marcadores de enfermedad sistémica es mandatorio, si se quiere ejercer una buena medicina más allá de la simple “erectología”

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