Trastorno por Tics, Factores Etiológicos

Neuroquímicos y Neuroanatómicos

En el trastorno de Gilles de la Tourette, parece haber compromiso en el sistema de la dopamina. Esta teoría se basa en que los agentes farmacológicos que son antagonistas de la dopamina, como el haloperidol, suprimen los tics y los que aumentan la actividad dopaminérgica central, como el metilfenidato, anfetaminas y cocaína, tienden a exacerbar los tics. Sin embargo, en algunos casos el haloperidol no reduce los tics y el efecto de los estimulantes sobre los tics es variable1,27. Se ha postulado que debe haber anormalidades en la función del receptor de dopamina, quizá en regiones específicas, derivadas de una mayor inervación o liberación presináptica, o de una excesiva sensibilidad postsináptica del receptor28. Las mediciones de la función dopaminérgica han producido diferentes resultados. Hay bajos niveles del metabolito de la dopamina ácido homovanílico (HVA) en el líquido cefalorraquídeo y en los tejidos. Estos bajos niveles de HVA pueden surgir de una transacción de dopamina disminuida, la cual resultaría de hipersensibilidad postsináptica. Sin embargo, los estudios de necropsias y de tomografía por emisión de positrones, no han encontrado una elevación en la densidad de receptores de dopamina D1 o D2 que indique hipersensibilidad7. En los gemelos monocigóticos con severidad del trastorno discordante, hay diferencias en la unión del receptor de dopamina D2 en la cabeza del núcleo caudado29.

Se han implicado anomalías en el sistema noradrenérgico, por la reducción de los tics por la clonidina en algunos casos1. Se cree que este medicamento disminuye directamente las tasas de encendido de las neuronas noradrenérgicas y modulan indirectamente la actividad de las neuronas de la dopamina. Los adultos con trastorno de Gilles de la Tourette tienen niveles elevados de norepinefrina en el líquido cefalorraquídeo, una respuesta embotada de la hormona del crecimiento a la clonidina y una secreción anormalmente alta de norepinefrina urinaria en respuesta al estrés. Sin embargo, los estudios del metabolito de la norepinefrina 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MHPG) no han sido concluyentes7.

Estudios postmortem han mostrado que la 5-hidroxitriptamina (5-HT) y su metabolito ácido 5 hidroxiindolacético (5-HIAA) pueden estar disminuidos en los ganglios basales y en otras regiones cerebrales de los pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette30. Los estudios en líquido cefalorraquídeo, han reportado niveles disminuidos de 5-HIAA. Los niveles de 5-HT y triptófano en sangre también se han encontrado reducidos7. Se hizo la hipótesis que puede haber alteraciones en los receptores de serotonina o en la triptófano oxigenasa. En un estudio que buscaba demostrar variación genética del receptor de serotonina 5-HT1A y en la triptófano oxigenasa, no se encontró evidencia de la misma31. Además, se ha observado que los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina tienen poca eficacia contra los tics.

Los opioides endógenos también han sido involucrados en los trastornos por tics, porque los agentes farmacológicos que son antagonistas de éstos, por ejemplo la naltrexona, reducen los tics y el déficit de atención en pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette1.

No se han demostrado lesiones estructurales macroscópicas por tomografía axial computarizada o necropsia en pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette. Sin embargo, los estudios con técnicas volumétricas de resonancia magnética han sugerido una reducción en el volumen de la región lenticular izquierda (putamen y globus pallidus)32. Cuando se compararon gemelos monocigóticos discordantes por el grado de severidad del trastorno, se encontró que quien estaba más severamente afectado tenía más pequeño un caudado anterior derecho y un ventrículo lateral izquierdo33. En los estudios de imágenes funcionales con tomografía por emisión de positrones se ha demostrado una utilización disminuida de la glucosa en los ganglios basales7,34,35. En una investigación con 50 pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette, se encontró que los pacientes diferían de los controles en las mediciones de flujo sanguíneo en el caudado izquierdo, la corteza cingulada anterior y la corteza frontal dorsolateral izquierda. La severidad de los tics fue correlacionada con hipoperfusión en el caudado izquierdo, el cíngulo y la región temporal medial izquierda27. Wolf observó que en gemelos monocigóticos discordantes comparados por la severidad del trastorno, hubo un aumento en la densidad de receptores de dopamina D2 en el caudado pero no en el putamen36. Estos estudios sugieren un papel de los ganglios basales en la fisiopatología del trastorno.

En 77 niños y adolescentes con trastorno de Gilles de la Tourette, se encontró que la presencia del trastorno estaba asociada con aumento en el área de cuatro subregiones del cuerpo calloso: el esplenio, el istmo, el cuerpo medio y el cuerpo rostral. El cuerpo calloso rostral da conexiones interhemisféricas para las áreas premotora y motora suplementaria de la corteza frontal. Esto sustentaría la hipótesis de que el trastorno de Gilles de la Tourette está asociado a anormalidades en los circuitos frontales subcorticales y esos efectos se extienden más allá de anormalidades de los ganglios basales. El aumento en el área del cuerpo calloso puede representar varias posibilidades, como aumento en el número de axones o de la mielinización axonal37.

En un estudio, se compararon 11 pares de gemelos. El sujeto con la enfermedad más severa tenía el electroencefalograma anormal, debido a excesiva actividad teta frontocentral, sugiriendo disfunción fuera de los ganglios basales. El origen de esta lentificación puede ser daños en corteza, tálamo o ambos38. Otro hallazgo que involucra al tálamo o a circuitos tálamocorticales en la patogénesis del trastorno es que los pacientes se mejoran con lesiones talámicas35.

Se ha postulado que el trastorno de Gilles de la Tourette podría surgir de una falla para habituar uno o más componentes del circuito corticoestria-totálamocortical. Los tics orofaciales aparecerían por habituación insuficiente o excitación excesiva en circuitos localizados dentro de las áreas ventromediales del caudado y el putamen que reciben proyecciones topográficas de las regiones orofaciales de la corteza premotora y motora primaria. La amígdala proyecta a amplias áreas del núcleo accumbens y las porciones ventrales del caudado y el putamen. La estimulación eléctrica de la amígdala produce respuestas motoras y vocales parecidas a los tics7.

Basados en la edad de aparición y en que el trastorno se atenúa o remite en la pubertad, se ha propuesto que emerge en el período de sobreproducción sináptica que toma lugar durante la niñez. La sobreproducción de receptores altera el balance entre excitación e inhibición en regiones circunscritas que controlan programas motores específicos. La disminución de los síntomas en la pubertad puede estar relacionado con la reducción de los receptores sobreproducidos7,32.

Genéticos

Cuando Georges Gilles de la Tourette describió el trastorno en 1885, puso énfasis en la presencia de éste en varios miembros de la familia. Sin embargo, sólo en los últimos treinta años se ha investigado sobre la posible transmisión genética, antes se consideraba de “causas psicógenas”7. Los estudios en gemelos han indicado que la concordancia para el trastorno en monocigóticos es del 53% significativamente mayor que en los dicigóticos que es del 8%1. El riesgo para los familiares de primer grado de padecer el trastorno es del 10%, o alrededor de 200 veces la prevalencia de la población general6,25. Los análisis de segregación han indicado herencia de genes mayores y han sugerido un patrón autosómico dominante con penetrancia reducida39.

Aunque el trastorno es transmitido genéticamente igual por madres y padres, puede haber diferencias en la presentación clínica. Se ha reportado que la transmisión materna está caracterizada por una mayor complejidad de los tics y por rituales, mientras la transmisión paterna esta asociada con aumento de la frecuencia de tics vocales, una aparición más temprana de tics vocales y conductas de déficit de atención/hiperactividad más prominentes. Este modo de transmisión es un ejemplo de “genomic imprinting”, en la cual ciertos genes pueden estar alterados basados en el linaje materno o paterno7.

Algunos investigadores han considerado que para el trastorno de Gilles de la Tourette, el modo autosómico dominante de herencia que resulta del análisis de segregación puede ser inexacto o que existen factores ambientales que pueden modificar los genes 7,40. Entre las razones para tener estas consideraciones encontramos las siguientes:

1. Más del 80% del genoma humano ha sido evaluado sistemáticamente para relacionarlo con el trastorno de Gilles de la Tourette, sin un hallazgo definitivamente positivo41,42.

2. Se han encontrado diferencias estructurales cerebrales en gemelos monocigóticos, que sabemos, son idénticos genéticamente29,38,39,43.

Se han descrito varios factores ambientales que posiblemente han contribuido a la aparición y manifestaciones del trastorno:

Prenatales

Algunos estudios en gemelos han mostrado que el más severamente afectado o quien tiene el trastorno, tuvo un menor peso al nacer. Otros estudios no han encontrado relación33. Se ha postulado que exposición a altos niveles de andrógenos gonadales y hormonas de estrés durante el desarrollo temprano del sistema nervioso también puede influir para la aparición del trastorno7.

Estados Postinfecciosos

Se ha sugerido que los trastornos por tics y los trastornos conductuales asociados, como el TOC, pueden aparecer después de infecciones por estreptococo por el proceso de mimetismo molecular, en el cual anticuerpos dirigidos contra antígenos bacterianos actúan contra blancos cerebrales. Tales investigaciones han dado lugar a la noción de que hay un espectro de trastornos neurocomportamentales de la niñez llamados: Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococal Infection (PANDAS)39,43. Las investigaciones empezaron al advertir la frecuente comorbilidad de la corea de Sydenham con TOC y de otras observaciones clínicas26.

En 1978, un niño del Japón fue reportado por la aparición de trastorno de Gilles de la Tourette cerca de 10 días después de un proceso febril. El paciente tenía evidencia de una infección reciente por estreptococos, con aumento de la antiestreptolisina O (ASO). El paciente no mejoró después del tratamiento con haloperidol y otras drogas para los tics pero tuvo una respuesta rápida y dramática a la prednisolona44. En Brasil se reportaron otros dos casos de niños con aparición del trastorno después de una infección por estreptococo. El tratamiento estándar con neurolépticos no fue exitoso, pero cada paciente respondió rápidamente a la terapia con hormona adrenocorticotrópica y prednisolona. En uno de los casos, los tics se reexacerbaban en épocas de infecciones bacterianas recurrentes y requirieron múltiples cursos de terapia corticosteroide43. Otros autores, describieron un niño con TOC y otro con trastorno de Gilles de la Tourette que tuvieron aparición abrupta y empeoramiento de los síntomas después de una enfermedad viral y también mejoraron después de tratamiento de prednisolona e intercambio plasmático. Tucker presentó la historia de una niña de 12 años con TOC y tics que no respondió a la farmacoterapia tradicional pero mejoró después de penicilina y terapia de intercambio de plasma. Esta paciente tenía evidencia de anticuerpos antiestratiales circulantes y tuvo reducción del volumen del caudado después del tratamiento 46.

Se han analizado en varias series de pacientes la presencia de anticuerpos antineuronales. En una de 30 pacientes con tics, se encontró que el 45% tenían anticuerpos dirigidos contra el núcleo caudado, comparado con el 20% de los controles sin trastornos del movimiento. El hallazgo en pacientes con tics fue similar al 46% encontrado en pacientes con Corea de Sydenham39. En 41 niños con trastorno de Gilles de la Tourette, se encontró un nivel significativamente alto de anticuerpos antineuronales circulantes comparado con el grupo control47.

Los estudios descritos, han llevado a pensar que por lo menos algunos casos de trastorno de Gilles de la Tourette, son el resultado de anticuerpos antineuronales que se desarrollan como una relación cruzada a antígenos bacterianos de estreptococo en un proceso análogo a la Corea de Sydenham39,48.

Debido a que se piensa que los anticuerpos circulantes no son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica intacta, no se sabe si dicha barrera está previamente alterada o si las células inflamatorias pasan hacia el cerebro y allí son producidos los anticuerpos. Los mecanismos propuestos de daño neuronal han incluido la formación de complejos antígeno-anticuerpo en el cerebro y la activación de citoquinas49.

En varios estudios sobre anticuerpos anti-neuronales no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y los sujetos de comparación en anticuerpos antiestreptococo47,48, 50. Se ha sugerido que realmente no hay una relación causal entre la infección por estreptococo y los trastornos, o bien que si tal relación causal existe, hay largo período de latencia por lo cual no se encuentra evidencia serológica.

Los pacientes con TOC o con trastorno de Gilles de la Tourette, tienen aumentado el antígeno D8/17 en los linfocitos B. Este antígeno está en casi todos los pacientes con fiebre reumática y parece un marcador de susceptibilidad para esta complicación en las personas que tienen infección por estreptococo del grupo A. Se ha sugerido que también podría servir como marcador para susceptibilidad en TOC y trastorno de Gilles de la Tourette 38, 50,51,52.

Como se puede deducir de la anterior exposición hay evidencias para sostener mecanismos neuroinmunológicos comprometidos en algunas enfermedades psiquíatricas. Pero no todos están de acuerdo. Existen argumentos en contra de la teoría de los PANDAS39, por ejemplo:

Se sabe que los tics empeoran durante los períodos de estrés o enfermedad. Entonces, las exacerbaciones concomitantes con las infecciones por estreptococo u otras pueden representar una respuesta inespecífica al estrés. Además es posible que los tics empeoren en asociación con la infección por la presencia de enfermedad aguda o el uso de antibióticos que deterioren la absorción intestinal o altere otros aspectos farmacocinéticos de los medicamentos para suprimir los tics.

Los anticuerpos antineuronales no han sido identificados en todos los pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette. Se ha sugerido que es por el retraso potencial, quizá de meses entre la infección por estreptococo y la aparición de síntomas como ocurre con la Corea. A diferencia de la Corea de Sydenham, los investigadores han sido incapaces de encontrar cualquier correlación entre la presencia o grado de autoanticuerpos y la severidad de los tics.

Los anticuerpos antineuronales han sido encontrados igualmente en un número sustancial de controles.

Si es similar a la Corea como la representación alternativa de la fiebre reumática, podrían esperarse pacientes con otras formas asociadas como poliartritis y disfunción de la válvula mitral. Para la fecha no se han reportado PANDAS con esas formas.

Otros investigadores que han intervenido en esta polémica afirman que el trastorno de Gilles de la Tourette puede ser causado por una variedad de condiciones diferentes, de tal manera que los procesos inmunes podrían ser sólo uno de los posibles mecanismos39.

Una línea particular de investigación, ha estudiado la existencia de sitios frágiles en pacientes con trastorno de Gilles de la Tourette. Los sitios frágiles son sitios heredables en los cromosomas que pueden ser inducidos para formar aberturas, rupturas y rearreglos bajo condiciones específicas. Los sitios frágiles pueden representar sitios genómicos activos que son vulnerables a alteraciones fisiológicas y ambientales. La existencia de estos sitios, podría explicar en parte la aparición del trastorno53.

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