GM-CSF Recombinante Humano

Se han obtenido tres productos de GM-CSFrh empleando la tecnología del DNA recombinante en sistemas de expresión en bacterias, levaduras y mamíferos. Sargramostim es producido en la levadura Sacchaeromyces cerevisiae; molgramostim es obtenido en bacterias (Escherichia coli) y el regramostim proviene de células ováricas de hámster chino (12).

Estas preparaciones no son idénticas, se diferencian por sus secuencias específicas de aa y el grado de glicosilación.

El sargramostim tiene una secuencia de aa parecida al GM-CSF endógeno, con una leucina en vez de prolina en la posición 23 y puede tener diferentes motivos de carbohidratos; es menos glicosilada que el regramostim, mientras el molgramostim no está glicosilado.

El grado de glicosilación del GM-CSFrh es una característica importante porque puede afectar la farmacodinamia, la actividad biológica y la toxicidad (12); así, los datos concernientes al sargramostim, producto disponible en Estados Unidos, y al molgramostim, forma comercializada en Europa, son diferentes.

Farmacodinamia

Se dispone de información sobre la farmacodinamia del GM-CSFrh después de la administración intravenosa (IV) o subcutánea (SC) en adultos sanos, adultos con neoplasias o con síndromes mielodisplásicos y en niños con tumores sólidos recurrentes o refractarios. La farmacodinamia del sargramostim es similar en adultos sanos y en pacientes, pero difiere de acuerdo a la ruta de administración.

La concentración sérica es más alta después de una infusión IV de 250 µg/ m2 (5,0-5,4 ng/ mL), que luego de la aplicación SC de la misma dosis (1,5 ng/ mL); sin embargo, la biodisponibilidad es similar en ambas rutas (640 y 501 mg/ mL/ minuto, respectivamente).

Las concentraciones séricas son más prolongadas después de la administración SC (vida media de la eliminación terminal = 162, vs. 60 minutos vía IV). La eliminación se hace en mayor proporción por mecanismos no relacionados con el riñón (depuración: 420 mL/ minuto/m2, vía IV) (13).

La magnitud del incremento en el recuento absoluto de PMN con una dosis de sargramostim es más grande después de una aplicación SC, que luego de dos horas de una infusión IV (14). Los efectos adversos que han mostrado relación con el uso del GM-CSFrh incluyen hipotensión, trombosis venosa central y otros efectos generales como mialgia y erupción cutánea (15).

Indicaciones clínicas

Las aplicaciones clínicas para el uso del GM-CSFrh se han expandido considerablemente desde que se dispone del medicamento, especialmente para acelerar el injerto mieloide en pacientes neutropénicos.

Los ensayos clínicos iniciales se basaron en el informe previo de los efectos biológicos del GM-CSF endógeno y, por lo tanto, se centraron en el estímulo mieloproliferativo en pacientes mielosuprimidos. Sin embargo, con el conocimiento de sus múltiples acciones sobre el sistema inmune, se han incrementado las indicaciones para su administración.

La infusión del GM-CSFrh produce un incremento dosis dependiente entre 7 y 10 veces en el número de PMN, monocitos y eosinófilos, que empieza en la primera semana por aumento de la proliferación y diferenciación en la médula ósea; después de suspender el tratamiento, las líneas mieloides entran en una fase inactiva de rebote.

Los progenitores de todas las líneas hematopoyéticas se incrementan en la sangre entre 3 y 20 veces después de la aplicación prolongada, por lo cual se pueden cosechar células para realizar transplante autólogo.

Las indicaciones para el uso del GM-CSFrh se basan en las recomendaciones de la Sociedad Americana deOncología (ASCO), con base en evidencias de los estudios clínicos de fase III y en otras evidencias recientes (Tabla 2).

Tabla 2. Indicaciones clínicas para la terapia con GM-CSFrh

ENTIDAD	DOSIS – VÍA
Después de quimioterapia ablativa y TMO en LLA, linfoma no Hodking o Hodking.	250 µg/ m2/ día, IV
Fracaso en TMO o retardo en el injerto	250 µg/ m2/ día, IV
Neutropenia crónica severa inducida por quimioterapia	250 µg/ m2/ día, SC
Mielodisplasia + neutropenia	10-40 mg/ m2/ día, SC
Movilización de células progenitoras a sangre periférica: TMO alogénico, autólogo	10 µg/ Kg/ día, SC por 5 días
Efecto preparatorio, antes o durante la quimioterapia  para la LMA	250 µg/ m2/  por 5 días, desde 24 h  antes  de la QTP hasta que PMN > 1;5 x 109/L Después,dos cursos de manteniento
SIDA: prevención de neutropenia	250 µg/ m2/ día, SC
SIDA + Sarcoma de Kaposi + neutropenia	250-500 µg/ m2/ día, SC
Infecciones por bacterias, micobacterias y hongos	250 µg/ m2/ día, SC
Adyuvante para vacunas: hepatitis B, virus influenza	5 µg ID con la vacuna
Efectos anti-tumorales: melanoma	150 µg/ m2/ día, SCpor 21 días
Efectos anti-tumorales: neuroblastoma	10 µg/ Kg/ día, SCpor 14 días
Adyuvante en inmunoterapia antitumoral: Vacunas de células tumorales autólogas Péptidos recombinantes de tumores	125-250 µg con la vacuna
Inmunoterapia para LMA	5 µg/ Kg/ día, SC

LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; TMO: transplante de médula ósea; QTP: quimioterapia; PMN: neutrófilos; SC: subcutáneo; IV: intravenoso; ID: intradérmico; mg: microgramos; Kg: kilos de peso corporal; m2: metro cuadrado de superficie corporal.

(Lea También: Exposición in Vitro e in Vivo de los PMN al GM-CSFrh)

Uso para la recuperación hematopoyética después de quimioterapia y transplante de médula ósea

El GM-CSFrh es un multiestimulante que lleva a la proliferación y diferenciación de los precursores hematopoyéticos hacia las líneas celulares de PMN, eosinófilos y monocitos; esta actividad es dosis dependiente.

El sargramostim hace que los precursores entren al ciclo celular acortando el tiempo en el cual se realiza éste; el efecto se ve en el aumento del número de PMN en sangre periférica, aunque también aumentan los monocitos y los eosinófilos, produciendo desviación a la izquierda.

Además, pueden observarse mielocitos, promielocitos y mieloblastos; al descontinuar la administración, el conteo de leucocitos regresa al valor previo.

Estos efectos pueden resultar de la interacción con otras citoquinas, tales como la eritropoyetina y la IL-3; un estudio realizado en primates irradiados con dosis subletales mostró que la administración conjunta de sargramostim y trombopoyetina acelera la recuperación de los megacariocitos, eritrocitos y PMN, al compararlo con la administración de cada uno por separado (16).

Se ha encontrado que, además de mejorar la producción de los PMN, incrementa tanto el número como la función de los monocitos y macrófagos (aumenta el metabolismo oxidativo, la citotoxicidad y la fagocitosis dependiente del Fc).

En las células dendríticas estimula su proliferación, diferenciación y migración:

Además, induce la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad mejorando su función como células presentadoras de antígeno.

En estudios realizados se ha encontrado que la combinación de GM-CSF más G-CSF produce una mayor cantidad de células progenitoras CD34+ que usando el GM-CSFrh solo (17), hallazgo importante a la hora de hacer transplantes alogénicos y autólogos.

En la preparación de los pacientes con leucemia mieloide aguda, antes o durante la quimioterapia, las células malignas pueden ser estimuladas a diferenciarse in vivo, y es posible que células malignas leucémicas que se encuentran en “reposo” se lleven hacia la división celular, donde los agentes quimioterapéuticos son eficaces; de esta forma el GM-CSFrh incrementa el número de células leucémicas que ingresan a la fase S del ciclo donde la fosforilación intracelular de la citarabina promueve la muerte celular (18)

En pacientes con quimioterapia a dosis intensas, el uso del GM-CSFrh se limita a los cursos tempranos de la terapia y no previene la trombocitopenia tardía; en un estudio doble ciego aleatorio llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama o linfoma, tratados con dosis submieloablativas de ciclofosfamida, etopóxido y cisplatino, se observó que el sargramostim producía una disminución significativa de la neutropenia después del primer ciclo de terapia, pero durante el segundo o tercer curso la diferencia no fue estadísticamente significativa (19).