La Terapia Hormonal, El Impacto Cardiovascular
Quinta reflexión: Terapia hormonal y riesgo cardiovascular
Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D
“Cuando he llegado al vértice más atrevido y frío
mi corazón se cierra como una flor nocturna”
Pablo Neruda
La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte de la mujer mayor en gran parte del mundo occidental [38]. Por tanto deben realizarse medidas farmacológicas y no farmacológicas que lleven a la prevención de las enfermedades cardiovasculares como la arteriosclerosis, el infarto del corazón, la hemorragia y la trombosis cerebral, la enfermedad vascular arterial periférica, así como los trombos y los émbolos en el sistema venosos superfi cial y profundo.
Estudios amplios realizados y publicados desde hace más de dos décadas, incluidos el Nurse’s Health Study [80] habían señalado que la administración de la terapia hormonal podía ofrecer protección contra enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos, mientras se producía un incremento en el riesgo de enfermedades trombo embolicas venosas.
Diversas publicaciones hoy ofrecen resultados que han llevado a tener una paulatina claridad al efecto que los estrógenos y los estrógenos más progestina ejercen a nivel cardiovascular tanto arterial como venoso.
Expertos de diversas asociaciones y sociedades médicas mundiales han presentado recomendaciones para prevenir los eventos cardiovasculares en mujeres con diversidad de factores de riesgo [38,96,97], en virtud que la enfermedad cardiovascular es a menudo fatal y muchas veces va progresando de forma asintomática.
Los accidentes vasculares cerebrales y las enfermedades arteriales periféricas son importante causa de morbilidad y mortalidad en la mujer mayor y también es muy posible e importante su prevención [38].
En una importante publicación de 1996 [80] Grodstein F et al reexaminando datos del Nurses´ Health Study:
Inician el artículo señalando que más de treinta estudios epidemiológicos han encontrado que las mujeres en postmenopausia que usan estrógenos tienen un menor riesgo de enfermedad coronaria que las que no los usan. Sentencian los autores [80] que es poco claro el impacto que la asociación de estrógenos más progestinas causan sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular.
The Nurses´Health Study es un amplio y reconocido estudio observacional. Fácilmente reconocido como el estudio de las enfermeras de Boston, Estados Unidos. Iniciado en esa ciudad en 1976, estando involucradas 120.000 enfermeras con edades de 30 a 55 años. En quienes con un cuestionario se les calificó el impacto general y en determinados órganos que genera la administración de terapia hormonal. Diversos son los papeles publicados con los datos obtenidos del seguimiento de las enfermeras [98].
(Lea También: La Terapia Hormonal, La Relación con el Cáncer de Seno)
En una publicación ya citada de Grodstein [80] se puntualiza que la administración de estrógenos solos genera una muy marcada disminución en el riesgo de enfermedad coronaria, RR: 0.60 (IC: 0.43-0.83) y para la terapia con estrógeno más progestina también se disminuye el riesgo, RR: 0.39 (IC: 0.19 – 0.78).
Separados los datos por edades se observa para menores de 50 años un RR: 0.18 (IC: 0.05-0.60). 50 – 59 años: RR: 0.71 (IC: 0.52 – 0.96) existiendo también disminución en el riesgo de enfermedad coronaria. Pero al considerar la edad de 60 -71 años, se observa RR: 0.61 (0.44 -1.01) sin ser significativo en este ultimo rango etáreo.
Es interesante observar como el efecto protector se pierde a medida que la edad aumenta.
El efecto identificado y estadísticamente significativo en la perimenopáusia termina siendo no significativo en la postmenopausia tardía. Otro dato interesante que tiene esta publicación de 1996 [80] tiene que ver con el riesgo de accidente cerebro vascular.
La administración única de estrógenos produce un RR: 1.27 (IC: 0.95 – 1.69) y la administración de estrógenos más progestina un RR: 1.09 (IC: 0.66 – 1.80). Que aunque no tienen poder estadístico significativo ya que el intervalo de confianza atraviesa la unidad. El riesgo de accidente cerebro vascular sería años después validado en los ensayos clínicos WHI y HERS, los cuales trataremos más adelante.
Grodstein et al [80] también señalan una asociación entre la perdida de la protección cardiovascular y el incremento en la dosis de estrógenos. Y puntualizan que la adición de progestina no hace perder el beneficio de la cardioprotección en mujeres en postmenopausia relativamente jóvenes.
Señala que los beneficios cardiovasculares deben evaluarse a la luz de los posibles riesgos como el aumento en el riesgo del cáncer de seno, ante el uso prolongado en el tiempo y por el uso por mujeres mayores. Los autores invitan al final de la publicación a esperar en una década los resultados del WHI.
También en la década de los noventa, el metanálisis de Elizabeth Barret-connor y Deborah Grady [99] llevó a establecer conducta clínica al indicar un RR: 0.70 para el uso de alguna vez estrógenos y de un RR: 0.66 para las usuarias de estrógenos más progestina, generalizándose el concepto de la protección cardiovascular de la terapia hormonal.
Dicha reducción plausible se sentaba en estudios experimentales que mostraban los cambios ventajosos en el perfil lipídico, en la pared de los vasos, en el fibrinógeno, en la concentración de antitrombina y en la secreción de insulina [100], dicho concepto de protección cardiovascular hoy día está plenamente revaluado para mujeres en postmenopausia. En edades de transición menopáusica existe controversia, por la ausencia de ensayos clínicos específicos a estas edades.
Un ensayo clínico interesante es el “”Women´s Angiographic Vitamin and Estrogen” (WAVE), estudio randomizado, doble ciego, realizado en siete centros de Estados Unidos y Canadá, con una población reclutada entre julio de 1997 y agosto de 1999, cuyos resultados fueron publicados en JAMA del 2002 [101].
Siendo el objetivo general definir si los estrógenos que tienen un efecto benéfico en lípidos, que disminuyen las LDL-Colesterol. Que juegan un papel protector sobre la oxidación de la placa y sobre los vasos sanguíneos. Influyen favorablemente sobre la progresión de la enfermedad arterial coronaria en 320 mujeres en postmenopausia que tenían ya establecida una enfermedad coronaria.
Las características demográficas principales del estudio WAVE fueron: 65 años de edad promedio, 65% de raza blanca, 31% raza negra. 46% con antecedente de infarto miocárdico, 40% diabeticas, 75% Hipertensas. 18% fumadoras, 58% histerectomizadas, 86% utilizaban ácido acetil salicílico, 46% bloqueadores de los canales del calcio, 57% drogas para reducir los lípidos.
El índice de masa corporal promedio fue de 30.3 Kilogramos por metro cuadrado. La Tabla N° 22 presenta en detalle todas las características demográficas de la población estudiada. Fueron incluidas 423 mujeres que al menos tenían entre 15 y 75% de estenosis coronaria en una angiografía basal.
Las participantes fueron randomizadas a cuatro grupos.
- Primero, 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados si la mujer tenía histerectomía. O la misma dosis de estrógeno más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona si tenía útero intacto.
- Segundo, 400 UI/día de vitamina E más 500 mgs/día de vitamina C.
- Tercero, terapia hormonal con los componentes y dosis descritas más las dos vitaminas ya señaladas a igual dosis.
- Cuarto, administración de un placebo.
Entre las mujeres que estaban incluidas en los tres grupos de principios activos en la angiografía de seguimiento. Se observó una pequeña modificación en el diámetro luminar, cambio mínimo que carece de significado estadístico al compararlo con el placebo. Señalándose entonces la falta de capacidad de la terapia hormonal para promover beneficios cardiovasculares secundarios al utilizar angiografía como marcador.
Mayor número de eventos clínicos se sucedieron en el grupo de terapia hormonal frente a placebo. 14 muertes, por todas las causas, en el grupo de terapia hormonal frente a 8 en el grupo placebo. Permite establecer un HR: 1.8 (IC: 0.75 – 4.3).
Muerte cardiovascular, infarto miocárdico no fatal y accidente cerebro vascular, fueron diagnosticados en 26 mujeres del grupo terapia hormonal frente a 15 del grupo placebo. Para un HR: 1.9 (IC: 0.97 – 3.6). Si bien en todos los casos no se alcanza la significación estadística, el aumento en el riesgo obliga a pensar en la potencialidad del mismo. Y lo que se pueda llegar a ofrecer con la administración de terapia hormonal a mujeres mayores con presencia de enfermedad cardiovascular.
Al mirar este estudio que también señala la falta de protección y beneficio clínico cardiovascular secundario. Deben tenerse presentes las características demográficas. El estudio contribuye a solidificar datos presentes en el estudio HERS [23] y en el HERS-II [25].
En estudios epidemiológicos se ha señalado que el consumo de sustancias antioxidantes, ya sea presentes en la dieta o en forma de suplementos vitamínicos. Se relacionan con una disminución en el riesgo cardiovascular.
Teóricamente los antioxidantes inhiben componentes de la aterogénesis como es la oxidación del LDL-colesterol en la pared del vaso sanguíneo. Preservación de la actividad del oxido nítrico, inhibición de la adherencia de leucocitos. Reducción de la injuria celular oxidativa e inhibición de la adherencia plaquetaria.
El Estudio WAVE [101] indica que la administración de vitamina C más vitamina E no ofrece modificaciones favorables significativas. Al realizar por angiografía medición del diámetro mínimo luminar. E incluso existe un incremento en el número de eventos clínicos desfavorables. De tipo cardiovascular y muerte por todas las causas en el grupo de vitaminas frente a los sucedidos en el grupo placebo.
La asociación terapia hormonal más vitamina C más vitamina E. Tampoco ofreció en este ensayo clínico realizado en mujeres posmenopáusica de 65 años de edad promedio. El efecto cardiovascular secundario que se podían insinuar con los resultados de estudios experimentales y observacionales. Que son considerados con los criterios actuales como de menor evidencia científica.
Otro estudio de prevención secundaria cardiovascular, cuyos resultados también fueron publicados en el 2002, es “Estrogen in the Prevention of Reinfaction Trial” (ESPRIT) [100], estudio randomizado, ciego, placebo controlado de prevención secundaria cardiovascular realizado con estrógenos sólos en 1017 mujeres con edades entre 50 y 69 años que habían sobrevivido a un infarto de miocardio.
La población fue reclutada de 35 hospitales de Inglaterra y Gales. 513 mujeres recibieron un estrógeno diferente al más frecuentemente estudiado. En esta ocasión 2 mgs/día de valerato de estradiol y 504 recibieron placebo por dos años. Teniéndose como foco principal establecer los resultados en cuanto a muerte por nuevo infarto miocárdico.
Secundariamente inferir sobre sangrado uterino, cáncer endometrial, accidente cerebro vascular, fracturas y otros eventos metabólicos.
La Tabla N° 23 presenta en detalles las características demográficas de la población. Siendo los datos de mayor realce edad promedio 62.6 años. 97% blancas, 53% fumadoras, 24% histerectomía y 15% diabéticas. Muerte cardiaca y nuevo infarto cardiaco no fatal se presentaron luego de 24 meses de seguimiento en 62 de las 513 mujeres del grupo de terapia hormonal. Y 61 eventos en las 504 de placebo, para un RR: 0.99 (IC: 0.70 – 1.41).
Para solamente muerte cardiaca el RR: 0.68 (IC: 0.39 – 1.19). Y para muerte por cualquier causa RR: 0.79 (0.50 – 1.27). Señalándose la falta de capacidad de los estrógenos sólos. Ésta vez el valerato de estradiol a 2 mgs/día para reducir el riesgo futuro de nuevos eventos cardiacos en posmenopáusicas con historia de un infarto miocárdico.
La Tabla N° 24 señala los resultados obtenidos observándose un incremento en el riesgo de accidente cerebro vascular, ataque isquémico transitorio, y trombosis venosa profunda pero sin diferencias estadísticas que sean significativas, también permite observarse la falta de incremento del cáncer de seno, lo cual está en concordancia con lo reportado por la rama de solo estrógenos de WHI [19], y el efecto favorable sobre fracturas óseas pero con pobre poder estadístico.
Fue frecuente el sangrado genital. Presentándose en 208 de las 373 mujeres que no tenían histerectomía previa. Por lo cual se realizó Histeroscópia, biopsia endometrial y manejo con progestina. Es señalamiento universal para el ejercicio clínico diario, que las mujeres con útero intacto deben recibir estrógenos siempre en combinación con una progestina. Siendo la única razón de dichas sustancias dentro de la terapia hormonal, proteger el endometrio del normal efecto proliferativo del estrógeno.
El estudio ESPRIT [100] realizado con sólo estrógenos y con un compuesto estrogénico diferente al utilizado en el HERS [23], donde la terapia fue combinada, también señala la incapacidad de la terapia estrogénica para reducir el riesgo de un nuevo evento cardiaco, o sea, llegar a ofrecer protección secundaria cardiovascular, en posmenopáusicas mayores de 60 años de edad.
Las conclusiones van en contravía a las señaladas en la década de los ochenta y noventa. En la cual estudios en animales y en modelos experimentales de laboratorio sugerían la posibilidad de la protección secundaria contra nuevos infartos por la terapia hormonal.
La severa morbilidad y la elevada mortalidad que causan las enfermedades cardiovasculares. Obligan a que sean varios los perfiles que deben ser estudiados. Siendo bien conocido el papel que juegan el ateroma y la enfermedad arterial. Desde décadas anteriores se estudió en forma experimental y observacional. Sobre todo en animales, como los estrógenos podían ser factores modificadores y benéficos sobre el riesgo. Y se señaló lo importante de sus efectos sobre los lípidos y sobre el endotelio.
En New England Journal of Medicine del 2003 se presentaron los resultados del “Women´s Estrogen Progestion Lowering Hormone Atherosclerosis Regresion Trial” (WELL-HART) [102]. Un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado. Cuyo foco central era establecer los efectos de 1 mgs/día de 17 beta Estradiol micronizado por vía oral en forma de sólo estrógenos o en combinación secuencial con 5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona. En mujeres en postmenopausia con angiografía que había documentado la presencia de enfermedad arterial coronaria.
Las mujeres participantes tenían niveles séricos de estradiol inferiores a 20 pg/ml, LDL-colesterol entre 100 y 250 mgs/dl, triglicéridos inferiores a 400 mg/dl. Presentaban al menos una lesión de arteria coronaria que ocluía 30% o más de la luz del vaso, debían fumar menos de quince cigarrillos por día o no ser fumadoras.
No haberles diagnosticado cáncer de seno u otro cáncer ginecológico, tener tensión arterial diastólica inferior a 110 mm/Hg. Niveles de glicemia inferiores a 200 mg/dl, no padecer patología tiroidea, tener creatinina inferior a 0.5 mg/dl. No tener falla cardiaca congestiva y tener al menos cinco episodios de oleada de calor por día que interfirieran sus actividades. El estudio fue realizado en cinco estados de los Estados Unidos y conducido desde junio de 1995 hasta octubre del 2000.
Las participantes valoradas mensualmente por treinta y seis meses. 226 mujeres fueron incluidas y randomizadas así: 76 al grupo placebo, 76 a sólo estrógenos y 76 a estrógenos más progestina. Finalizaba el estudio con la realizaron de una angiografía coronaria cuantitativa, la cual se realizó en 166 de las participantes que cumplieron seguimiento de 3.3 años, y fue realizada a 59, 54 y 53 de las incluidas en cada uno de los grupos citados.
La Tabla N° 20 presenta detalladas las características demográficas de la población del WELL-HART [102], donde se puede observar una edad promedio de 63.5 +/- 6.5 años, rango de 48-75, con 18 años promedio desde la menopausia, rango 0.1- 48.6.
El porcentaje de estenosis y el diámetro luminar mínimo establecidos al inicio del estudio no varió en forma significativa en ninguno de los tres grupos al considerarse toda la población, y tampoco si la población se estratificó por la presencia de lesiones moderadas a leves, menos del 50% de estenosis del vaso o severa, más del 50% de estenosis del vaso. Se observó progresión de las estenosis en mujeres de todos los grupos con diabetes, siendo dicha progresión el doble de la obtenida en mujeres sin diabetes.
El 68.6% de las 166 mujeres que llegaron al final, tenían progresión de la aterosclerosis coronaria. Dicha progresión fue mayor entre mujeres diabéticas. No se observó diferencia significativa entre los tres grupos globales en cuanto a progresión y tampoco al ser consideradas solamente las mujeres diabéticas.
Las mujeres de los dos grupos de terapia hormonal tuvieron un sensible incremento de las HDL-Colesterol y una notable disminución de las LDL-Colesterol, al compararlas con placebo.
50 de las 226 incluidas, ósea el 22%, siendo 16 de grupo control, 16 de grupo de solo estrógenos y 18 del grupo estrógeno más progestina tuvieron al menos un evento cardiovascular ya fuese un infarto del miocardio no fatal, angina inestable, accidente cerebro vascular, isquemia cerebral transitoria, déficit neurológico isquémico transitorio, trombosis venosa periférica o muerte por causa cardiovascular. No se observó diferencia significativa entre los tres grupos.
El estudio WELL-HART [102] sentencia que la administración de 1 mgs/día de 17 beta Estradiol oral o 1 mgs/día de 17 beta Estradiol más 5 mgs/día de acetato de Medroxiprogesterona en forma secuencial, pese a modificar los lípidos de forma favorable, no tiene efecto significativo en cuanto a modificar la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias en mujeres que tenían 63 años, con 18 años de postmenopausia, que habían presentado previamente un evento cardiovascular.
El estudio deja para deducir el nulo impacto de la terapia estrogénica y la terapia hormonal secuencial sobre la aterosclerosis en mujeres que ya tienen una lesión cardiovascular. A diferencia del HERS [23] en el cual se utilizó terapia hormonal continua, en el WELL-HART [102] donde se utilizó terapia hormonal secuencial, se señala que no existe incremento en la rata de eventos cardiovasculares en el primer año de uso de las hormonas.
¿Pudiese ello señalar que son mayores las consecuencias negativas cardiovasculares de la terapia continua con respecto a la secuencial?
Otro importante estudio para establecer el efecto de la terapia hormonal en la progresión de la aterosclerosis en las arterias coronarias es el “Estrogen Replacement and Atherosclerosis” (ERA) [91] un ensayo clínico, randomizado, controlado y liderado por Herrington D, que incluyó 309 mujeres con angiografía que confirmaba la presencia de enfermedad coronaria.
Las mujeres participantes fueron randomizadas a tres grupos. El primero a recibir 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados, el segundo a 0.625 mgs/día combinado con 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona y el tercero a recibir placebo.
Se realizó seguimiento por 3.2 +/- 0.6 años. La Tabla N° 25 presenta las características demográficas de la población, donde se puede observar que la edad promedio fue de 66.2 +/- 7.1 años, la cual es muy superior a la del EPAT [103], otro estudio importante que será descrito más adelante, que fue de 61.1 +/- 6.9. Tabla N° 26.
En el estudio ERA [91], como lo han señalado otros estudios similares, la administración de estrógeno y de estrógeno más progestina, causó disminución significativa en el LDL-Colesterol, la cual fue del 9.4% y 16.5% respectivamente, así como un incremento significativo en el HDL-Colesterol en el 18.8% y 14.2%.
No obstante ninguna de las dos formas de terapia hormonal logró disminuir la progresión de la aterosclerosis coronaria. Para el grupo de sólo estrógenos. El diámetro mínimo de la arteria coronaria al inicio fue de 1.98 +/- 0.003 mm. Y al final de 1.87 +/- 0.02 mm, para un cambio de -0.092 +/- 0.02.
En el grupo de estrógenos más progestina. La medición basal fue de 1.91 +/- 0.04 mm y al final del seguimiento fue de 1.84 +/- 0.02. Para una modificación de -0.12 +/- 0.02. Para el grupo placebo la medición basal de 1.98 +/- 0.04 y para el final de 1.87 +/- 0.02. Con un cambio de -0.09 +/- 0.02. No existen diferencias entre los grupos medicados entre sí, ni entre cada uno de ellos y el placebo.
Al evaluarse el porcentaje de estenosis promedio en la base del estudio. Era del 28.53% para el grupo de sólo estrógenos. 29.65% para el grupo de terapia hormonal y del 27.8% para el grupo placebo. Al final fue de 32.72% para estrógenos, 33.68% para terapia hormonal y 32.44% para placebo. Por tanto la diferencia fue 4.01%, 4.75% y 4.11% respectivamente. Sin observarse la presencia de diferencias entre los grupos.
El ERA [91] concluye que ninguno, el estrógeno o el estrógeno más progestina modifican la progresión de la aterosclerosis coronaria en mujeres con enfermedad establecida. La publicación realizada en el año 2000 puntualizaba al igual que el HERS. Que los estrógenos ni la terapia hormonal deben sugerirse para mujeres con enfermedad cardiovascular con miras a generar prevención cardiovascular.
Hodis, Makk y Lobo, que son los autores del WELL-HART (102). También realizaron el “Estrogen in The Prevention of Atherosclerosis Trial” (EPAT) [103]. Que había sido publicado en el año 2001. Un estudio randomizado, placebo controlado, doble ciego. Realizado en 222 mujeres sanas en postmenopausia, sin aterosclerosis para determinar evolución hacia dicha enfermedad. Sin enfermedad cardiovascular previa, mayores de 45 años y con edad promedio de 62.1 años. Con estradiol basal menor a 20 pg/ml, siendo randomizadas 111 a recibir 1 mgs/día de 17 beta Estradiol. Y 111 a recibir placebo, realizando seguimiento por 2 años.
El 62% de raza blanca, 10% de raza negra, 18% hispánicas. 52% fumadoras, tensión arterial sistólica promedio de 128.1 +/- 14. Tensión arterial diastólica promedio de 77.5 +/- 5.2. Tanto en el grupo de terapia hormonal como en el grupo placebo, los niveles de colesterol total bajaron. Siendo 6.3 +/- 0.9 % en el primero y 7.7 +/- 0.9% en el segundo. Los triglicéridos se incrementaron en el 5.0 +/- 2.1% en el grupo de estrógeno. Y disminuyó el 2.9 +/- 2.0% en el placebo, diferencia significativa.
El HDL-Colesterol aumentó el 14.0 +/- 1.0% en el grupo hormonal y 8.0 +/- 1.0% en el grupo placebo, para una diferencia < 0.001. El LDL-Colesterol disminuyó el 16.o +/- 1.2% en el grupo estrógenos el 10.4 +/- 1.2% en el placebo, diferencia también significativa.
Todos los datos coinciden con numerosos otros estudios. Lo que permite señalar el conocido efecto favorable de la terapia estrogénica sobre los valores de los lípidos en sangre. El otro foco central del estudio EPAT era realizando medición del grosor de la intima de arteria carótida, establecer la progresión de aterosclerosis subclínica.
La medición basal promedio del grupo hormonal fue 5.6 +/- 0.8 mm. Y para el grupo placebo fue de 5.5 +/- 0.9 mm. La medición se incrementó en 0.0036 mm/año en el grupo placebo, mientras que disminuyó 0.0017 mm/año en el grupo Estradiol. Para una diferencia entre los dos grupos de 0.0053 mm/año, siendo estadísticamente significativa la diferencia.
El estudio permite observar que el 17 beta estradiol reduce el engrosamiento de la capa intima de la arteria carótida en mujeres sanas, que no han padecido enfermedad cardiovascular. Con lo cual puede señalarse que el estrógeno puede llegar a tener un pequeño efecto favorable en revertir aterosclerosis inicial, subclínica. Siendo valido utilizar terapia hormonal muchos años antes que la aterosclerosis se haya desarrollado.
Los resultados del EPAT [103] son consistentes con otros estudios en primates que señalan el efecto benéfico del estrógeno en estadios muy tempranos de aterosclerosis.
Es importante señalar que el número de años promedio en postmenopausia del grupo EPAT fue cinco años, sensiblemente más corto que del grupo WELL-HART [102], lo que enfatiza lo válido de la intervención farmacológica temprana, dentro de una entidad silenciosa, que avanza continúa y de forma asintomática durante los años de postmenopausia.
Es posible que la distensibilidad de los vasos arteriales coronarios responda favorablemente al estrógeno mientras no estén severamente alterados. El 17 Beta Estradiol administrado de inicio temprano puede tener efecto favorable sobre la progresión de la aterosclerosis, ello había sido señalado desde mitad de la década de los noventa en el estudio “Asymptomatic Carotid Artery Progresión” [104].
Mientras el ERA [91] es un estudio de prevención secundaria que señala la ausencia de valor del estrógeno y de la terapia hormonal para disminuir el riesgo de un nuevo evento en personas ya enfermas, el EPAT [103] un estudio de prevención primaria realizado en mujeres más jóvenes, siete años menos de edad promedio, con tiempo desde la menopausia muy inferior, promedio diez años y sin historia personal de enfermedad cardiovascular, señala que la administración de estrógenos disminuye la progresión de la aterosclerosis subclínica.
Los autores del ultimo estudio señalan que la intervención temprana para evitar progresión de la aterosclerosis. Especialmente al inicio de la menopausia, puede ser adelantada con terapia hormonal con el ánimo de prevención cardiovascular.
Pocos estudios han valorado el impacto de la ooforectomia y la menopausia temprana en la enfermedad vascular subclínica. Al respecto en Agosto del 2004, Wendy Mack et al [105] publica los resultados de un estudio, donde se utilizó parte de la población incluida en el estudio EPAT [103], con el objetivo de comparar la medición del grosor de la intima de arteria carótida en mujeres con menopausia natural y menopausia quirúrgica.
189 mujeres posmenopáusicas fueron involucradas. Teniendo en consideración no haber tenido enfermedad cardiovascular, no ser fumadoras. Con Estradiol sérico menor de 20 pg/ml, triglicéridos inferiores a 400 mg/dl, HDL-colesterol superior a 30 mg/dl. 132 participantes habían tenido su menopausia natural y no habían ameritado histerectomía u ooforectomia. Y 57 habían sido sometidas a histerectomía con ooforectomia bilateral.
No había diferencia en los dos grupos en cuanto a edad, índice de masa corporal y niveles de Estradiol. Siendo 61 años, 29.1 kg/metro cuadrado y 13.4 pg/ml. Tampoco se observó diferencias en cuanto a tensión arterial, porcentaje de calorías presentes en la dieta, actividad física vigorosa. Hábito previo de fumar e historia familiar de enfermedad cardiaca.
Las mujeres con menopausia natural tenían 10.3 +/- 5.5 años desde la última menstruación mientras las que fueron sometidas a menopausia quirúrgica tenían 18.7 +/- 9.2 años. Los niveles de colesterol total y LDL-Colesterol fueron significativamente más altos en mujeres con menopausia quirúrgica.
Además la medición del grosor de la intima de arteria carótida fue significativamente más alta en las mujeres que experimentaron ooforectomia bilateral (0.81 +/- 0.02 mm). Que las que tuvieron menopausia natural (0.74 +/- 0.01 mm), p=0.02. No obstante al realizar ajuste según el número de años desde la menopausia se pierde la diferencia. Por lo cual los datos sugieren que el tiempo sin estrógenos endógenos es quien más influye en la progresión de la aterosclerosis que el tipo de menopausia, sea quirúrgica o natural.
Por tanto la conservación de los ovarios en la postmenopausia no provee protección contra la aterosclerosis. Valorada por medición del grosor de la intima de arteria carótida. En cada año desde la menopausia se observa un incremento en la medición del grosor de la intima de arteria carótida de 0.0032 mm. Sin diferencias si la menopausia fue natural o quirúrgica.
En consecuencia, la menopausia temprana, pero no necesariamente por causa de ooforectomia bilateral. Puede relacionarse con elevación del riesgo de aterosclerosis subclínica. Estos hallazgos están en contraposición a otros de la década de los ochenta y noventa que señalaban que las mujeres en edad de premenopausia que eran sometidas a ooforectomia bilateral tenían altas ratas de evento cardiovascular [105].
Otro de los estudios importante para establecer el efecto de la terapia hormonal en la postmenopausia. Y su relación con la progresión de la aterosclerosis es el “Posmenopausal Hormona Replacement againt Atherosclerosis” (PHOREA Study) [195]. Un estudio randomizado, controlado, realizado en un solo centro de Alemania entre marzo de 1995 y septiembre de 1996.
Se reclutaron mujeres con unos años más de postmenopausia, FSH superior a 40 UI/L. Con edades entre 40 y 70 años y con 1 milímetro de grosor de la intima media de la arteria carótida. Medición que se correlaciona con la presencia, extensión y severidad de la aterosclerosis de las arterias coronarias. La medición del grosor de la intima de las arterias carótidas es un factor de riesgo independiente que puede predecir un futuro infarto de miocardio y accidente cerebro vascular.
La población estudiada fueron 321 mujeres, las cuales fueron randomizadas en tres grupos. En el primero, 107 mujeres recibieron 1 mgs/día de 17 beta estradiol continuo más 0.025 mgs/día de gestodeno del 17 al 28 de cada ciclo de cuatro semanas. 108 ingresaron al segundo grupo, recibiendo igual dosis de 17 beta Estradiol continuo más gestodeno 0.025 mgs/día del 17 al 28 pero solamente cada tres ciclos. 108 mujeres ingresaron al grupo placebo.
Los tres grupos fueron seguidos por 48 semanas. El LDL-Colesterol disminuyó significativamente en los dos grupos de terapia hormonal. Mientras se incrementó en el grupo placebo, igual sucedió con los triglicéridos y el fibrinógeno.
El HDL-Colesterol disminuye en forma similar en ambos grupos sin diferencias significativas. La medición por ultrasonido en modo B de la intima de la arteria carótida, fue similar en todos los tres grupos. Sin diferencias estadísticas significativas luego de 48 meses de seguimiento. Observándose que no se disminuye la progresión de la aterosclerosis en arteria carótida en mujeres posmenopáusicas, clínicamente saludables. Con presencia de signos ultrasonográficos de aterosclerosis subclínica.
Es importante determinar la eficacia de las medidas terapéuticas que permiten disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares, incluso la muerte, en mujeres que han sobrevivido a un primer accidente. Ello es muy importante sobre todo en la postmenopausia, por ser el estado de hipoestrogenísmo un factor de riesgo para eventos cardiovasculares.
Los estudios experimentales y los observacionales habían alentado que la reposición de los estrógenos podía llegar a ofrecer protección secundaria e incluso primaria en mujeres en postmenopausia. No obstante ensayos clínicos a gran escala como el HERS [23] y su prolongación conocida como HERS-II [25] demostraron que esas apreciaciones no se aplicaban al menos para mujeres en postmenopausia tardía con promedio 60 años de edad.
Lo cual ha obligado en definitiva a buscar otras alternativas. Los efectos de las diferentes estatínas sobre eventos cardiovasculares están muy bien clarificados en los varones, pero se consideraban inciertas en mujeres.
Para llevar claridad al respecto, Harrington, Vittinghoff et al del grupo HERS, publicaron en circulation del 2002 [106] una evaluación para establecer los efectos de las estatínas en la prevención de eventos de tipo cardiovascular y la muerte cardiovascular en mujeres, así como establecer el impacto en cuanto a disminución del riesgo cardiovascular de la interacción terapia hormonal y estatínas.
Para ello utilizaron los datos del estudio HERS [23] cuyas características demográficas están en la Tabla N° 10. El 36.3% o sea 1.004 de las mujeres involucradas en el HERS usaban alguna de las estatínas disponibles, sin que en el estudio fuese realizada comparación entre los diferentes grupos.
Durante el estudio las mujeres que tomaban estatínas tuvieron significativamente pocos eventos cardiovasculares primarios, o sea infarto miocárdico no fatal y muerte por enfermedad coronaria que las que recibieron placebo. HR: 0.78 (IC: 0.61 – 0.99).
Si el uso de las estatínas era superior a tres años el HR: 0.74 (IC: 0.57 – 0.97), pero si era inferior a tres años perdía la significancia estadística, con un HR: 0.89 (IC: 0.64 – 1.23). Si el infarto de miocardio no fatal y la muerte cardiovascular, son considerados por separado, los patrones de riesgo son muy similares.
Todos los casos de muerte fueron significativamente menos entre usuarias de estatínas HR: 0.67 (IC: 0.51 – 0.87), si el uso fue por mas de tres años el HR: 0.70 (IC: 0.52 – 0.93). La publicación de Harrington et al [106] hace gran claridad acerca del efecto de las estatínas en mujeres con enfermedad coronaria.
Los resultados señalan una reducción significativa en el riesgo de recurrencia de eventos cardiovascular en las mujeres en postmenopausia, y además es la primera evidencia que las estatínas pueden disminuir la mortalidad total en mujeres. Debe tenerse presente que el perfil lipídico puede ser más favorable en mujeres que reciben terapia hormonal más estatínas que las que reciben uno sólo de los dos.
El infarto cardiaco no fatal, la muerte por infarto miocárdico y la mortalidad total fueron significativamente menor entre usuarias de las estatínas que hacen parte del HERS [23], lo cual puede sustentar la recomendación del uso de estatínas en mujeres con postmenopausia que padecen enfermedad coronaria.
Barrett Connor et al [6] utilizando la base de los datos del estudio “Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention” (PEPI), señalan los resultados con respecto a lípidos y enfatizan que la terapia estrogénica y la terapia hormonal tienen similares efectos favorables sobre LDL-Colesterol y fibrinógeno sin un efecto significativo sobre la tensión arterial y los niveles de insulina.
Corroboran lo globalmente aceptado con respecto a los triglicéridos y puntualizan una elevación del 25% cuando se administran sólo estrógenos y entre el 15 y 20% cuando se utiliza estrógeno más progestina. En la población del PEPI el fibrinógeno se incrementó en un 7% en el grupo placebo y disminuyó en todos los grupo de terapia estrogénica y terapia hormonal.
Los resultados del Women´s Health Initiative, rama de estrógeno más progestina, al ser suspendido empezaron a ser publicados en el año 2002 [19] y todavía a finales del 2004 se siguen publicando valoraciones en los subgrupos e incluso nuevos análisis.
Dichos resultados fueron de forma muy prematura y ampliamente divulgados por los medios masivos de comunicación, bajo titulares alarmistas, que contribuyeron a generar un gran desconcierto, confusión y desinformación, con el subsiguiente abandono de la terapia hormonal. Privarse del uso de terapia hormonal sin la adecuada valoración del médico, es una acción desafortunada.
Aunque los resultados de las recientes investigaciones han puntualizado muchos aspectos, otros están siendo sometidos al más estricto proceso de revisión y análisis. Muchos de los resultados que continúan siendo considerados contradictorios o en gran medida son los generadores de debates y de amplias controversias, que es donde se nutren las ciencias, desafortunadamente han llegado a la comunidad, pasados como comentarios y como notas de prensa, siendo tan taxativos y se han colocado como verdades científicas irrefutables.
Llegar a una verdad científica siempre amerita una depuración de los análisis y la replicación de las investigaciones. El WHI, rama de estrógeno más progestina, involucró mujeres con edad promedio sesenta años y un objetivo era determinar la capacidad de protección cardiovascular primaria [18].
En agosto del 2003, Manson et al del grupo de investigadores del WHI [107] publicaron en detalles los resultados de la administración de estrógeno equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, en cuanto al riesgo de enfermedad coronaria. Las características demográficas se presentan en la Tabla N° 14.
Un total de 188 eventos coronarios se presentaron en los 8506 mujeres que recibían terapia hormonal y 147 eventos en las 8102 que recibían placebo, para un HR: 1.24 (IC: 0.97 – 1.60), siendo los riesgos absolutos de eventos cardiovasculares de 40 x 10.000 mujeres/años que usaron hormonas y de 39 x 10.000 mujeres/años que usaron placebo, o sea un incremento de 6 eventos x 10.000 mujeres/año.
El riesgo de infarto de miocardio no fatal fue de HR: 1.28 (IC: 0.96 – 1.70) y para muerte por accidente coronario: HR: 1.10 (IC: 0.65 – 1.89). El Hazard Ration encontrado para enfermedad coronaria en el subgrupo de mujeres que tenían colesterol total superior a 242 mgs/dl, fue de HR: 2.03 (IC: 1.4 – 3.8).
Si el HDL-colesterol fue inferior a 47 mgs/dl, el HR: 1.86 (IC: 1.3 -3.2). Si el tiempo de menopausia eran superiores a 20 años el HR: 1.71 (IC: 1.2 -2.7), siendo el resultado significativo en todas estas circunstancias. No se observaron diferencias significativas en fumadoras actuales HR: 1.10 (IC: 0.64 – 1.87), hipertensas arteriales HR: 1.32 (IC: 0.99 – 1.76), diabéticas HR: 1.45 (IC: 0.84 – 2.51).
Al estudiar la enfermedad coronaria por años de seguimiento: al primer año el HR: 1.81 (IC: 1.09 – 3.01) que es estadísticamente significativo, al segundo año el HR: 1.34 (IC: 0.82 – 2.18), al tercer año HR: 1.27 (IC: 0.64 – 2.50), al cuarto año HR: 1.25 (IC: 0.7 – 2.12) y al quinto años HR: 1.45 (IC: 0.81 – 2.51) no siendo significativo en ninguna de las ultimas cuatro evaluaciones.
Concluyen los autores [107] que estrógenos más progestina, en las edades valoradas, no ofrecen protección coronaria e incluso el riesgo puede incrementarse en el primer año de uso de la terapia hormonal.
Sentencian, cambiando lo señalado en estudios experimentales y observacionales, que la terapia hormonal no debe ser utilizada para prevención de enfermedad cardiovascular.
En Febrero del 2004, la Sociedad Internacional de Menopausia [66], señaló que esos resultados y las conclusiones derivadas, que han causado gran revuelo a nivel mundial, son específicos para las mujeres en edades mayores a 60 años.
Las conclusiones no pueden aplicarse a mujer con edad entre 50 y 55 años de edad. Y siendo por tanto todavía posible que la terapia hormonal ofrezca protección cardiovascular. Como se había señalado en otros estudios investigativos de menor proyección.
Se hacen necesario la realización de ensayos clínicos que durante la transición menopáusica, en mujeres realmente saludables. Se valore y se determine la protección cardiovascular que ofrezcan los estrógenos. De todas maneras mientras no sea demostrado, los estrógenos y la terapia hormonal perdieron la indicación en protección cardiovascular primaria y secundaria.
En el año 2004 se publicaron los resultados finales de la rama de sólo estrógenos del WHI [19], que se realizaba en un amplio grupo de mujeres que previamente por razones médicas se les había retirado el útero.
En la valoración de un subgrupo de las mujeres incluidas, y luego de un año de seguimiento se observó una gran reducción en el LDL-colesterol. Llegando a ser del -13.7% en el grupo de terapia estrogénica, frente a -1.0% en el grupo placebo. En cuanto al HDL-Colesterol se observó incremento del 15.1% en el grupo hormonal y del 1.1% en el placebo, diferencias que son significativas, P<0.001, en ambos casos.
No se observaron diferencias significativas en cuanto al colesterol total. Pero los triglicéridos se incrementaron en el 25% en el grupo de estrógenos equinos conjugados frente al 3% del placebo. Toda esta información avala hallazgos de estudios observacionales previos. Con respecto a enfermedad coronaria se presentaron 49 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo de estrógenos. Frente a 54 x 10.000 mujeres/ año en el grupo placebo. Con 6 eventos x 10.000 mujeres/año menos. Logrando un HR: 0.91 (IC: 0.75 – 1.12).
Para infarto de miocardio 37 x 10.000 mujeres/año en el grupo medicado frente a 41 x 10.000 mujeres/año en el placebo. Osea 4 eventos menos por 10.000 mujeres/año para un HR: 0.89 (IC: 0.70 – 1..12). Y en cuanto a muerte por enfermedad coronaria el HR: 0.94 (IC: 0.65 – 1.36). Dado por 1 evento menos por 10.000 mujeres año en el grupo de estrógenos. Siendo todas las diferencias no significativas ya el intervalo de confianza cruza la unidad.
Los resultados difieren notoriamente de los obtenidos en la rama de estrógenos más progestina del mismo WHI y del HERS. En estos dos se había observado un aumento del riesgo de enfermedad coronaria en el primer año. Mientras que en el de solo estrógenos no existe ese incremento.
En el estudio de sólo estrógenos si bien se considera que el efecto es neutro a nivel coronario. Los datos acumulados pudiesen mostrar una discreta tendencia a un efecto benéfico, apreciación que no es compartida por todos. La presencia de la progestina puede jugar un papel importante en las diferencias que se observan al comparar los resultados.
También es importante mirar los Hazard Ration discriminados según rangos etáreos. En el rango 50 – 59 se presentaron 14 eventos coronarios x 10,000 mujeres/año en el grupo de estrógenos. Frente a 24 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo. Para una reducción de 10 eventos por 10.000 mujeres/año. HR: 0.56 (IC: 0.30 – 1.03), lo cual es algo significativo. Mientras que en el grupo 60 – 69 años se presento una reducción de 5 eventos x 10.000 mujeres/año. HR: 0.92 (IC: 0.69 – 1.23). Y en el grupo 70 – 79 años se presentó un incremento de 4 eventos por 10.000 mujeres/año para un HR: 1.04 (IC: 0.75 – 1.44).
Estos datos pueden correlacionarse con la opinión que se ha hecho universal. Que señala que el estrógeno puede ser benéfico desde el punto de vista cardiovascular en la transición menopáusica y perjudicial en la postmenopausia tardía. De todas formas la conclusión principal del estudio es que la administración de estrógenos por siete años no ofrece ningún impacto global sobre el aparato cardiovascular, al no ofrecer efectos benéficos ni perjudiciales [19].
El estudio “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study” (HERS) [23] es otro de los estudio que ha puntualizado aspectos muy importantes con respecto a protección cardiovascular secundaria. Es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Realizado en 2763 mujeres con el antecedente de haber presentado al menos un evento cardiovascular, con 66.7 años de edad promedio. Y adelantado en 20 centros de los Estados Unidos.
Las mujeres involucradas fueron aleatorizadas a recibir 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona o placebo. Iniciado en 1993 y finalizado en 1998. Con un seguimiento promedio de 4.1 años.
172 eventos coronarios se presentaron el grupo de terapia hormonal y 176 en el grupo placebo. Siendo llamativo que en el primer año existió un incremento en la incidencia del grupo medicado. 57 eventos frente a 38 del grupo placebo para un HR: 1.52 (IC: 1.01 – 2.29). Siendo la diferencia significativa, para reducirse al segundo año a 47 eventos en el grupo de terapia hormonal y 48 en el grupo placebo HR: 0.98 (IC: 0.67 – 1.49). Al tercer año se presentaron 35 eventos en el grupo hormonal y 41 eventos en el placebo. Para HR: 0.87 (IC: 0.55 – 1.37). Y al cuarto año: 33 casos en el grupo terapia hormonal y 49 en el placebo para HR: 0.67 (IC: 0.43 -1.04).
Por tanto después de dos años se advierte que no existe efecto adverso sobre infarto coronario, aunque sin significancia estadística. Los autores [23] establecen que este hallazgo se presenta en respuesta a un incremento del 10% en las HDL-Colesterol y de una reducción del 11% en las LDL-Colesterol.
El seguimiento por dos años más de una buena parte de la población que estaba involucrada en el HERS, es el denominado HERS-II [25], es así como 2321 mujeres (93%) continuaron en la evaluación, siendo 1380 randomizadas a terapia hormonal y 1383 a recibir placebo. Al quinto año se presentaron 45 eventos coronarios en el grupo de terapia hormonal, frente a 41 en el grupo placebo, para HR: 1.09 (IC: 0.71 – 1.66) y en el seguimiento entre seis y ocho años se presentaron 81 eventos en el grupo hormonal y 81 en el placebo, HR: 0.99 (IC: 0.73 – 1.35).
Desde el punto de vista riesgos absolutos el HERS [23] y HERS-II [25] nos puntualizan los siguientes datos para enfermedad coronaria. Al primer año, un incremento de 130 eventos por 10.000 mujeres/año.
Al segundo año no se presento incremento ni disminución. Para el tercer año una reducción de 40 eventos por 10.000 mujeres/año. Para el cuarto año una reducción de 140 eventos por 10.000 mujeres/año. Al quinto año un incremento de 40 eventos por 10.000 mujeres/año. Y entre 6 y ocho años, no existe ni aumento ni reducción.
Desde un punto de vista global el HERS con seguimiento de 4.1 años, determina por 10.000 mujeres/año, 340 eventos coronarios con terapia hormonal y 344 en el grupo placebo para un HR: 0.99 (IC: 0.81 – 1.22). En el HERS-II con seguimiento de 6.8 años y también por 10.000 mujeres/año, 366 eventos en el grupo hormonal y 368 en el placebo.
Señalándose por tanto que la terapia hormonal, estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, a la dosis utilizada, no disminuye el riesgo de un nuevo accidente coronario en mujeres en postmenopausia tardía, con evento cardiovascular previo, con lo cual se modificaba, al menos para esta edad, el paradigma de la disminución del riesgo cardiovascular en un 50%. El estudio HERS ha llevado a señalar que la terapia hormonal no debe iniciarse ni continuarse para ofrecer protección cardiovascular secundaria.
En circulation del 2001, Simon J. et al, del grupo “the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study” (HERS) publicaron [108] los resultados que la terapia hormonal tiene sobre el riesgo de accidente cerebro vascular en población de 2763 mujeres, reclutadas en veinte centros clínicos de Estados Unidos, que hacían parte del estudio HERS, las cuales fueron seguidas por 4.1 años.
Las mujeres fueron randomizadas 1380 a recibir estrógenos equinos más acetato de medroxiprogesterona y 1383 a placebo. Debe recordarse que el HERS es un estudio de prevención cardiovascular, ya que todas las mujeres incluidas padecían enfermedad de arteria coronaria. El foco central de la publicación de Simon Et al [108] fue establecer la relación entre terapia hormonal combinada y el riesgo de accidente cerebro vascular e isquemia cerebral transitoria.
Las participantes tenían 67 años de edad promedio, el 68% eran hipertensas, el 79% utilizaban ácido acetil salicílico y el 88% eran de raza blanca. La Tabla N° 10 presenta detallada las características demográficas de la población. Un total de 165 accidentes cerebrales se presentaron en 149 mujeres durante el seguimiento del estudio. Siendo el 85% isquemias, el 8% hemorrágicos y el 6% no clasificados.
139 fueron no fatales y 26 fueron fatales. Se calculó una rata de incidencia de 12/1000 mujeres/año en las usuarias de placebo y 15/1000 mujeres/año en usuarias de terapia hormonal.
Se observa que la terapia hormonal combinada ofrece un incremento ligero en el riesgo de accidente cerebro vascular fatal, HR: 1.61 (IC: 0.73 – 3.55). Y de accidente cerebro vascular no fatal, HR: 1.18 (IC: 0.83 – 1.66). No siendo las diferencias significativas, lo que se deduce de mirar los intervalos de confianza, los cuales cruzan la unidad en ambas circunstancias.
Similar deducción podemos realizar al observar accidente cerebro vascular isquémico con HR: 1.18 (IC: 0.89 – 1.70). Accidente cerebro vascular hemorrágico con HR: 1.65 (IC: 1.65 (IC: 0.47 – 5.70). Isquemia cerebral transitoria con HR: 0.90 (IC: 0.57 – 1.42). Y para cualquier tipo de evento fue HR: 1.09 (IC: 0.84 – 1.43).
Se puede entonces considerar que el estudio permite señalar que existe ausencia significativa de cualquier beneficio o deterioro con la terapia hormonal combinada. En cuanto a riesgo de eventos vasculares cerebrales en las mujeres en postmenopausia con enfermedad coronaria que son seguidas por cuatro años.
Debe recordarse que el “Frammighan Study” [109] señaló un incremento en el riesgo de accidente cerebro vascular con la administración de terapia hormonal, resultados por consiguiente que están enfrentados con los obtenidos en el estudio presentado [108]. Se constituye entonces la situación en fuente de controversia y discusión. Recuérdese que son factores de riesgo para accidente cerebro vascular el incremento en la edad, la diabetes y el hábito de fumar [108].
Un importante y muy válido estudio que valora el efecto de la terapia hormonal sobre el riesgo de accidente cerebro vascular es el “Women´s Estrogen for Stroke Trial” (WEST) [110]. Que señala que la terapia hormonal no reduce la mortalidad por recurrencia de accidente cerebro vascular en mujeres con enfermedad cerebro vascular.
Es un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado que incluyó 664 mujeres. Siendo 337 asignadas a recibir 1 mgs/día de 17 beta estradiol. Y 327 a recibir un placebo. La edad media de las mujeres involucradas fue 71 años. Todas tenían enfermedad cerebro vascular, habiéndose presentado un cuadro de accidente cerebro vascular en el 75% de las mujeres.
El seguimiento fue realizado por 33 +/- 17 meses. La Tabla N° 27 presenta las características demográficas de la población estudiada. 89 muertes se presentaron durante el seguimiento, siendo 48 en el grupo estradiol y 41 en el placebo. RR: 1.2 (IC: 0.8 – 1.8).
Un total de 103 accidentes cerebro vasculares no fatales se presentaron entre la población, siendo 51 en grupo Estradiol y 52 en el placebo. RR: 1.0 (IC: 0.7 – 1.4). La Tabla N° 28 presenta los resultados que ofrece el WEST [110], con los cuales podemos deducir que no existe diferencia significativa entre los dos grupos estudiados, en lo referente a incidencia de muerte por enfermedad cerebro vascular.
Tampoco existe diferencia cuando se considera accidente cerebro vascular no fatal de cualquier tipo o isquémico o hemorrágico. No se observó diferencia en cuanto a ataque isquémico transitorio, al presentarse 30 eventos en el grupo Estradiol y 25 en el grupo placebo. RR: 1.2 (IC: 0.7-2.0).
No se observó diferencia en cuanto a infarto de miocardio no fatal al presentarse 14 eventos en el grupo de terapia hormonal y 12 en el grupo placebo. RR: 1.2 (IC: 0.5 – 2.5). Con lo cual se enfatiza que en mujeres que ya han tenido un evento cerebro vascular. El manejo de estrógenos por tres años es inefectivo para la reducción del riesgo de nuevos eventos cerebro vascular de tipo fatal o no fatal.
En la rama de estrógeno más progestinas del WHI [18] se observó que la tasa de accidente vascular cerebral fue más elevada entre el grupo de terapia hormonal, con un incremento del 41%, HR:1.41 (IC: 1.07 -1.85), lo cual es estadísticamente significativo, producto de 29 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo hormonal, frente a 21 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo, para un incremento de 8 Eventos cerebro vasculares por 10.000 mujeres/año luego de 5.2 años de seguimiento.
La mayor elevación fue para eventos no fatales. Es menester tener presente que la historia previa de accidente vascular cerebral no confirió un riesgo adicional.
Tampoco se observó interacción entre edad, raza, índice de masa corporal. Uso previo hormonal, tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes. Uso de ácido acetil salicílico o estatínas en el efecto de la terapia hormonal en el riesgo de accidente vascular cerebral.
Cuando los resultados se separan por subtipo de accidente vascular cerebral, se observa solamente asociación de la terapia hormonal con un exceso de riesgo de accidente vascular cerebral isquémico [12].
A su vez la rama de sólo estrógenos del WHI [19] también realizó su valoración respectiva, observándose que la incidencia de accidente vascular cerebral se incrementó en el 39% HR: 1.39 (IC: 1.10 – 1.77), que es estadísticamente significativo y producto de 44 eventos por 10.000/mujeres años en el grupo de estrógenos frente a 32 por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo.
No obstante, la significancia no se mantiene cuando se evalúa accidente cerebro vascular fatal, HR: 1.13 (IC: 0.54 – 2.34). Sí siendo significativo en accidente cerebro vascular no fatal, HR: 1.39 (IC: 1.05 – 1.84). No se observó impacto en las mujeres con rango etáreo 50-59 años, 16 eventos en grupo hormonal y 16 eventos en grupo placebo. Ambos por 10.000 mujeres/año. HR: 1.06 (IC: 0.57 – 2.04). Si se observó riesgo en el rango 60 – 69 años de edad con un incremento de 19 eventos por 10.000 mujeres/año para un HR: 1.65 (IC: 1.16 – 2.36).
El riesgo continua en el grupo etáreo 70 -79 años con un aumento de 14 eventos por 10.000 mujeres/año para un HR: 1.25 (IC: 0.85 – 1.22). Aquí los datos son consistentes con los observados en el WHI rama combinada y el HERS. Como se ha señalado, el uso de estrógenos en mujeres con accidente cerebro vascular previo se relaciona con una elevación en el riesgo de nuevo episodio.
Los datos presentados puntualizan la necesidad de precaución e incluso evitar el uso de estrógenos en mujeres en menopausia tardía. Con riesgo para accidente cerebro vascular o en aquellas que han tenido un episodio previo. Globalmente y en resumen esta rama encontró un ligero incremento en el riesgo de accidente cerebro vascular. Pero opina la Sociedad Norteamericana de Menopausia, que esas cifras no pueden ser tomadas en el presente como una pauta para un cambio en las recomendaciones clínicas.
Al igual de lo siempre señalado, se obliga al continuo acompañamiento y vigilancia del médico tratante. EMAS [12] considera que el uso de terapia hormonal puede producir un caso de accidente vascular cerebral por año.
Se ha señalado que los individuos que tienen enfermedad coronaria. Es posible que puedan desarrollar un incremento de diez veces el riesgo de enfermedad arterial en extremidades. Que obligue a la necesidad de revascularización o amputaciones.
Es bien conocido que son factores de riesgo para enfermedad arterial periférica el consumo de cigarrillo, la hipertensión arterial, la diabetes, el HDL-colesterol disminuido, el LDL-colesterol elevado y aumento en los triglicéridos (112), consideraciones todas que fueron señaladas hace años en el “WHITEHALL Study” [111].
También utilizando la población enrolada en le HERS [23], Hsia J, et al publicaron en Circulation del 2000 [112] la valoración del impacto que la administración de la terapia hormonal continua tiene en la prevención de enfermedad arterial periférica en mujeres con enfermedad coronaria establecida y en condiciones de postmenopausia.
Durante los cuatro años de seguimiento se presentaron 311 eventos arteriales periféricos en 213 mujeres. 99 en las mujeres que recibían terapia con estrógenos más progestina y 114 en las que recibían placebo. Lo que permite establecer un HR: 0.87 (IC: 0.66-1.4). Al considerar eventos en aorta se determinó un HR: 1.02 (IC: 0.42 – 2.44). Para eventos en carótidas HR: 0.85 (IC: 0.57 – 1.25).
Para eventos en extremidades HR: 0.88 (IC: 0.58 – 1.35). Datos que permiten señalar que las dosis estándares de estrógenos equino conjugados en combinación con acetato de medroxiprogesterona no están relacionadas con una reducción significativa en la incidencia de eventos arteriales periféricos en mujeres en postmenopausia con enfermedad coronaria existente.
El estudio de una forma clara permite señalar que la diabetes es factor determinante en la incidencia de enfermedad arterial vascular periférica. Al obtenerse HR: 1.98 (IC: 1.27 – 3.11) en el grupo placebo y HR: 2.04 (IC: 1.26 – 3.31) en el grupo de terapia hormonal. Siendo el incremento en el riesgo en gran maneras significativo en ambos grupos.
La hipertensión arterial con HR: 2.66 (IC: 1.60 – 4.44) fue un factor determinante con valor estadístico significativo en el grupo placebo pero no en el grupo terapia hormonal. A su vez el habito de fumar en el grupo de terapia hormonal tuvo HR: 2.04 (IC: 1.26 – 3.331) siendo significativo, pero no en el grupo placebo.
De tiempo atrás se ha señalado el impacto adverso sobre eventos arteriales que guarda el uso de estrógenos exógenos en mujeres fumadoras. El Hazard Ratio de 2 para eventos arteriales periféricos en mujeres que toman terapia hormonal, que son fumadoras y que tienen antecedente de enfermedad coronaria, observado en éste estudio [112], puede ser un preciso argumento para recomendar no combinar el hábito de fumar y el uso de terapia hormonal.
La American Heart Association (AHA). En conjunto con 33 sociedades científicas mundiales, incluidas North American Menopause Society (NAMS) y American Collage of Obstetricians and Gynocologists (ACOG). Realizaron una reunión de consenso para establecer el estado del arte de las diferentes terapias. Entre ellas la terapia hormonal para la prevención cardiovascular.
Los conceptos y las recomendaciones fueron publicados en febrero del 2004 [38]. En el documento se señala que la terapia hormonal, estrógenos más progestina, no se debe iniciar para prevención cardiovascular. Considerándose una recomendación III-A, lo que significa que la intervención es sin beneficio y potencialmente peligrosa. Existiendo suficiente evidencia basada en estudios randomizados controlados.
Señalan que la terapia hormonal, estrógeno más progestina, no debe continuarse para prevención cardiovascular y lo clasifican como III-C. Como intervención es sin beneficio y potencialmente peligrosa y el nivel de evidencia esta dado por opinión de expertos o estudios de casos. Otras formas de terapia hormonal, como estrógenos sin oposición no deben ser iniciadas o continuadas para prevención cardiovascular en postmenopausia. Clasificándolos con III-C, y enfatizando que están pendientes los resultados de algunos ensayos clínicos.
En el documento no existe discriminación de rutas, moléculas, combinaciones y dosis de la terapia hormonal, ni las edades de las mujeres que las reciben. Lo que si ha sido señalado de forma reiterativa por Internacional Menopause Society en los pronunciamientos del 2004 [16,66]. Señala American Heart Association (AHA) [38] que las estrategias para la práctica clínica son:
1°. Estratificar a las pacientes en las categorías de riesgo y para ello propone utilizar el Framinghan Point Score. Dicha escala evaluadora se presenta en la Tabla N° 33 y debiese utilizarse en todas las pacientes.
2° Fomentar cambios en el estilo de vida, especialmente dejar de fumar, realizar actividad física, rehabilitación cardiaca, reducción y mantenimiento del peso, mantener circunferencia de cintura por debajo de 80 centímetros e índice de masa corporal entre 18.5 y 24.9 kg/metro cuadrado y utilizar dieta adecuada, todas estas recomendaciones tienen clasificación I-B o sea intervención terapéutica útil y eficaz con evidencia limitada basada en un estudio randomizado u otros no randomizados.
3° Aplicar las intervenciones clasificadas en el nivel I si está indicadas, como los medicamentos antihipertensivos, los hipolipemiantes, la aspirina en mujeres con factores de riesgo moderados o elevados, los beta bloqueadores y los inhibidores de la ECA.
4° Suprimir del uso rutinario las intervenciones clase III, que son la administración de suplementos antioxidantes, la aspirina rutinaria en mujeres de bajo riesgo y la terapia hormonal, para prevención cardiovascular primaria y secundaria, y no hacen distingo de la edad o de las etapas vitales de la mujer presentadas en la Tabla N° 1 o de los siete estados propuestos por la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva [37].
En su pronunciamiento de octubre del 2004 International Menopause Society [16] sí recurre a las diferencias y puntualiza que no existen nuevas razones para establecer limitaciones en la longitud de la terapia hormonal incluyendo el cese arbitrario de la terapia en mujeres que la iniciaron durante la transición menopáusica y están libres de síntomas mientras toman las hormonas.
Existe una rata acelerada de eventos cardiovasculares después de la menopausia prematura y una perdida de la protección cardiaca después del cese de la terapia hormonal, por lo cual la suspensión puede ser peligrosa.
Dicha recomendación [16] la sustentan con estudios de Grodstein realizados con la población del Nurse´s Health Study, evaluaciones observacionales que son las de mayor evidencia que se han realizado en mujeres en transición menopáusica, instantes en los que se recomienda la terapia hormonal para el manejo de síntomas.
Además sentencian [66] que la terapia hormonal no se debe utilizar única y exclusivamente para prevención de enfermedad coronaria y accidente vascular cerebral. Ello en las mujeres mayores por los resultados del HERS [25,108] y del WHI [18,19], y por la falta ensayos clínicos disponibles con mujeres jóvenes en menopausia.
Pero la declaración de la Canadian Task Force [97] concluye que hay gran evidencia para no recomendar terapia hormonal en prevención primaria de infarto de miocardio y muerte por enfermedad cardiovascular en mujeres perimenopáusicas. Tampoco para prevención de enfermedad vascular cerebral y aconsejan recurrir a estrategias de estilo de vida.
Richard Karas en un artículo reciente [113] señala la hipótesis que el momento en el cual se inicie la terapia hormonal puede tener diferente impacto en el resultado cardiovascular. Señala el autor que la respuesta de los vasos sanguíneos al estrógeno depende del estado saludable del vaso y ese efecto directo está mediado por los receptores estrogénicos.
Se apoya en dos estudios experimentales para señalar que las arterias afectadas de aterosclerosis no expresan los receptores estrogénicos, de tal forma que este mecanismo puede explicar porque no existe una respuesta favorable a los estrógenos cuando los vasos sanguíneos están alterados.
Otra explicación es la expresión de la metaloproteinasa 9, una familia de enzimas que pueden degradar matriz celular dentro de la pared de la arteria. La metaloproteinasa 9 se encuentra abundante en la región de las placas de ateromas, sobre todo en zonas de ruptura. Esto es relevante porque la ruptura de la placa juega un papel importante en la etiología de síndromes coronarios e infarto de miocardio.
El estrógeno es capaz de incrementar la expresión de la metaloproteinasa 9, si las paredes arteriales son normales no existirán consecuencias, pero si presentan arteriosclerosis pueden desencadenar riesgos cardiovasculares. Este mecanismo puede explicar el incremento de eventos cardiovasculares tempranos en mujeres mayores al iniciarse la terapia hormonal, como sucedió en el HERS y en el WHI.
La aterosclerosis es una enfermedad difusa y progresiva que se incrementa dramáticamente con el avance de la edad, por lo tanto siendo mayor su impacto entre más años se cursan después de la menopausia [113].
En fertility de Diciembre del 2004 se publica un interesante estudio clínico, randomizado, cruzado, doble ciego, placebo controlado, de López- Jaramillo et al [198] realizado en cuarenta mujeres Colombianas, previamente histerectomizadas con edades entre 45 y 72 años de edad, para evaluar el efecto de 0.625 Mgs/día de estrógenos conjugados en la producción de oxido nítrico endotelial, evaluado indirectamente por los niveles de nitrito y nitrato plasmático y por la vasodilatación mediada por flujo (FMV) valorada por los cambios en el diámetro de la arteria braquial luego de hiperemia reactiva.
Todas las mujeres participantes estaban libres de hipertensión arterial, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, diabetes, obesidad, con LDL-colesterol inferior a 160 mg/dl, triglicéridos inferior a 200 Mgs/dl, no eran fumadoras, no padecían historia personal de alteraciones neurológicas, psiquiatritas, enfermedad tromboembolica, cáncer de seno y no habían recibido estrógenos al menos durante el año previo a su inclusión en el estudio.
Veinte mujeres recibieron placebo e igual número terapia estrogénica por doce semanas. Se realizó pausa de lavado por dos semanas y luego fueron cruzadas para recibir terapia estrogénica o placebo por otras doce semanas.
Los siguientes son los promedios de las características demográficas. Edad: 52.3 años, peso: 60.4 kilogramos, talla: 1.56 metros, índice de masa corporal: 24.9 kilogramos por metro cuadrado, cintura: 81.9 centímetros, cadera: 98.5 centímetros, relación cintura/cadera: 0.83, glicemia: 91.9 mg/dl, creatinina: 0.88 mgs/dl, HDL-Colesterol: 47 mgs/dl, LDL-Colesterol: 135 mgs/dl, tensión arterial sistólica: 117 mm/Hg. y tensión arterial diastólica: 73mm/Hg.
Después de 12 meses de placebo el valor de nitrito más nitrato en plasma fue de 8.28 +/- 1.17 mmol/litro, mientras que el valor obtenido luego de 12 meses de terapia estrogénica fue de 62.6 +/- 12.82 mmol/litro (P<0.001), para un incremento 7.5 veces a favor de la administración de estrógenos. El incremento de las concentraciones de estos metabolitos fue en todas las edades pero más notoria y significativa en el grupo de 45 – 48 años.
Por su parte el porcentaje promedio de cambio en el Flow Mediated Vasodilation (FMV) luego del placebo fue de 18.8 +/- 2.58% y después de la terapia estrogénica de 20.1 +/- 1.92%, siendo la diferencia no estadísticamente significativa, no obstante en el subgrupo de mujeres jóvenes, 45 – 50 años de edad, el porcentaje de incremento de FMV luego de placebo fue de 13.6 +/- 3.6% y luego de terapia estrogénica de 22.2 +/- 3.5%, que es representativo.
El efecto no se observa en mujeres entre 51 y 72 años de edad. Los autores enfatizan la importancia de considerar la edad de la mujer al instante de la terapia estrogénica. La edad de la mujer y el tiempo desde la menopausia pueden ser cruciales para el impacto de los estrógenos sobre el aparato cardiovascular. Concluyen los autores [198] que la administración de estrógenos en mujeres posmenopáusicas incrementan los niveles plasmáticos de de oxido nítrico, pero la vasodilatación dependiente de la acción endotelial determinada por FMV, se observa en mujeres posmenopáusicas jóvenes pero no en las de mayor edad.
Otro problema cardiovascular es la enfermedad tromboembolica venosa, en ella se incluye la trombosis de venosa profunda y a la embolia pulmonar, desordenes que tienen una incidencia de 2 por 1000 personas/año entre adultos [114]. El riesgo de trombosis venosa se incrementa con la edad, es mayor en varones comparado con mujeres, en raza negra comparada con la blanca, es elevada su presencia en estados de obesidad y no se relaciona con la presencia de riesgos de aterosclerosis [114].
Un aumento de dos o tres veces en el riesgo se ha relacionado con la administración de terapia estrogénica, terapia hormonal y los SERM´s, en virtud que los estrógenos son inductores de la coagulación al elevar el tiempo de protrombina, aumentar la acción de la trombina sobre el fibrinógeno y sobre otros factores de la coagulación.
También participan en el aumento de la coagulabilidad de la sangre ya que disminuyen la antitrombina III. En el ensayo clínico HERS [23], un estudio que utilizó terapia hormonal combinada continua, en mujeres en postmenopausia tardía se observó un RR: 2.89 (IC: 1.32 – 6.04) para trombosis venosa profunda y del 2.66 (IC: 1.41 – 5.04) para tromboembolismo pulmonar, con diferencias que son significativas.
Posterior a dos años más de seguimiento, en una nueva valoración que ha sido designada como HERS-II [25] se observó para trombosis venosa profunda RR: 1.23 (IC: 0.53 – 2.85) y para tromboembolismo pulmonar RR: 1.40 (IC: 0.64 – 3.05), observándose una disminución en el riesgo, lo que ha permitido llegar a señalar que los riesgos de tromboembolismo venoso con la terapia hormonal, pueden disminuir con el tiempo de uso.
En la rama de estrógeno más progestina del WHI [18] se observa HR: 2.07 (IC: 1.49 – 2.87) para trombosis venosa, un HR: 1.95 (IC: 1.43 – 2.57) para trombosis venosa profunda y un HR: 2.13 (IC: 1.39 – 3.25) para tromboembolismo pulmonar, diferencias que son significativas, que evidencian que la terapia hormonal genera un aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso [114].
Dentro del WHI, rama de estrógeno más progestina. Existe un pequeño subgrupo de mujeres con historia personal de enfermedad tromboembolica venosa. Y se calcula para futuros eventos al tomar terapia combinada continua un HR: 4.9 (IC: 0.58 – 41.06). Mientras que entre mujeres que no tenían antecedente de enfermedad tromboembolica venosa es RR: 2.06 (IC: 1.54 – 2.75)
En la rama de sólo estrógenos del WHI [19] se observaron 28 eventos trombo embólicos por 10.000 mujeres/año en el grupo de estrógenos frente a 21 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo, para un incremento de 7 eventos por 10.000 mujeres/año, ósea del 33% para un HR: 1.33 (IC: 0.99 – 1.79) que no es estadísticamente significativo. Si se desglosan por trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar el HR es: 1.47 (IC: 1.04 – 2.08) y HR: 1.34 (IC: 0.87 – 2.06) respectivamente.
Igualmente los riesgos se incrementan a medida que se incrementa la edad. Los siguientes fueron los riesgos absolutos encontrados por cada 10.000 mujeres/años. Rango 50 – 59 años un incremento de 2 eventos trombo embólicos venosos. Para el rango de 60 – 69 años un incremento de 8 eventos. Y para el rango 70 – 79 años un incremento de 12 eventos, luego de un seguimiento por 6.8 años.
El deterioro vascular en general y en especial endotelial, puede generar condicionamientos adversos para fenómenos vasculares tanto arteriales como venosos. Que pueden incrementarse cuando se administran estrógenos.
Cushman Mary et al [114] con datos del WHI, rama de estrógenos más progestina. Publica en octubre del 2004 los datos finales de estrógenos más progestina en trombosis venosa. Y señalan que comparadas con mujeres de 50 a 59 años de edad y ajustadas según tratamiento e índice de masa corporal. Las mujeres con 60 a 69 años de edad tuvieron un HR: 2.03 (IC: 1.43 – 2.88). Y las mujeres de 70 a 79 años de edad tuvieron en HR: 3.72 (IC: 2.57 – 5.36) para trombosis venosa. Quedando demostrado el incremento en el riesgo con la edad.
Así mismo se observa un HR: 1.96 (IC: 1.33 – 2.88) para mujeres en sobrepeso y un HR: 3.09 (IC: 2.13 – 4.49) para mujeres en obesidad. Los riesgos son mayores entre mujeres obesas que reciben terapia hormonal. Llegando estas mujeres a tener un incremento de seis veces el riesgo que tienen mujeres con índice de masa corporal normal que toman placebo.
En mujeres entre 50 – 59 años de edad y con peso normal. La incidencia de trombosis venosa fue 0.8 por 1000 mujeres/año en el grupo de terapia hormonal. Señalando todo lo anterior el bajo riesgo a que se está expuesto, si la terapia hormonal se prefiere en la transición menopáusica y si las mujeres tienen el peso y el índice de masa corporal dentro de los parámetros de normalidad.
El mismo trabajo [114] señala que el Hazard Ration para trombosis venosa con la terapia estrógeno más progestina no se altera significativamente por el hábito de fumar, estar usando aspirina o estatínas o tener historia previa de enfermedad cardiovascular.
Tampoco se modifica si se ha usado previamente terapia hormonal o anticonceptivos orales. La presencia de la mutación genética conocida como factor V de Leiden si se asocia con incremento en el riesgo de trombosis y embolismo venoso, siendo 2.6 veces mayor si la mujer es heterocigoto y 7.5 veces si es homocigoto. Todavía no está estandarizada una prueba clínica para uso corriente que permita demostrar en la población, la presencia del factor V de Leiden.
EMAS en el pronunciamiento del 2004 [12] sentencia que la terapia hormonal aumenta el riesgo de tromboembolismo, el cual puede ser mayor durante el primer año de uso. La administración de terapia transdérmica podría evitar o minimizar el incremento del riesgo.
Para la valoración del riesgo de enfermedad tromboembolica y terapia hormonal, en los estudios antes señalados se utilizó la vía oral. A su vez la vía transdérmica es una alternativa ampliamente disponible y con gran aceptación en muchos lugares del mundo.
Entre 1992 y el 2002 se reclutaron pacientes de siete hospitales universitarios de Francia, para adelantar el estudio “Estrogen and Thrombo Embolism risk” (ESTHER) [115], un estudio observacional de casos y controles para establecer diferencias entre terapia hormonal oral y terapia transdérmica en cuanto a riesgos de enfermedad tromboembolica venosa. 127 mujeres con diagnóstico de tromboembolia venosa fueron incluidas y comparadas con 318 mujeres controles.
La edad promedio de la población estudiada fue 62.1 +/ 6.8 años. 23% con historia familiar de tromboembolismo venoso, 11.5% fumadoras, 14% hipertensas y 50% con venas varices. Tenían índice de masa corporal superior a 30 kg/metro cuadrado el 18% de los casos y el 13% de los controles. Eran diabéticas el 13% de los casos y el 6.8% de los controles.
Con el uso actual de terapia hormonal oral se pudo observar para tromboembolismo pulmonar un RR: 3.8 (IC: 1.6 -9.0). Y para el uso actual de terapia transdérmica un RR: 0.8 (IC: 0.4 -1.7), al compararlos con nunca usuarias. Para embolismo venoso profundo el RR: 3.2 (IC: 1.1 – 9.5), para vía oral y RR: 0.9 (IC: 2.4 -2.4) para la colocación de parches.
Puede deducirse de esas cifras que la terapia hormonal por vía oral incrementa el riesgo tanto de tromboembolismo pulmonar como embolismo venoso profundo, de una manera significativa en mujeres con edad promedio 62 años. Mientras que la vía transdérmica no ofrece elevaciones en el riesgo, siendo el impacto neutro en virtud de los intervalos de confianza no significativos que fueron observados.
Las conclusiones que aporta el estudio ESTHER [115] son interesantes y un buen aporte a tener presente al momento de seleccionar la vía de la terapia hormonal en mujeres que tienen antecedentes personales o con riesgos muy elevados para enfermedad tromboembolica.
De tiempo atrás se ha señalado que las estatínas pueden disminuir el riesgo de eventos trombo embólicos por el efecto anticoagulante, por la disminución paulatina de los niveles de fibrinógeno, y por la disminución de la viscosidad sanguínea, promoviendo una actividad fibrinolítica con disminución del factor activador del plasminógenos [116].
En el estudio de estatínas y protección cardiovascular [106] se observa que también los eventos trombo embólicos disminuyen notoriamente con el uso de las estatínas. HR: 0.44 (IC: 0.21 – 0.94). Si el uso es mayor de tres años es el HR: 0.40 (IC: 0.18 – 0.91).
A pesar de las bajas tasas de eventos trombo embólicos entre usuarias de estatínas y no usuarias de estatínas. El Hazard Ratio para eventos trombo embólicos asociados a terapia hormonal permanecieron elevados en ambos grupos. Usuarias de estatínas que tomaban terapia hormonal frente a placebo fue, HR: 8.64 (IC: 1.08 – 69.1).
Entre no usuarias de estatínas que tomaban terapia hormonal frente a placebo el HR: 2.48 (IC: 1.15 – 5.36). Los resultados son alentadores y se está promoviendo el uso de las estatínas como herramientas terapéuticas importantes que pueden llegar a ofrecer protección cardiovascular.
Los resultados de ensayos clínicos como el HERS [23], HERS II [25], (WAVE) [101] y el WHI en ambas ramas [18,19], llevaron a modificar totalmente la recomendación de protección cardiovascular de la terapia estrogénica y la terapia hormonal.
Hoy día se sentencia que no se deben usar la terapia hormonal para prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular o enfermedad cerebro vascular. A la par debe siempre tenerse presente que después de la menopausia las enfermedades del corazón y las de los vasos sanguíneos se incrementan. Por tanto dentro de las acciones de corte preventivo y de atención en salud que el Médico General y el Ginecólogo deben realizar a la mujer en menopausia. Ocupa sitio importante la prevención primaria cardiovascular, que busca evitar las posteriores complicaciones a nivel cerebral, cardiaco y vascular.
Para ello se debe recomendar y a diario motivar la correcta aplicación de medidas importantes. Donde el centro es la promoción de estilos de vida saludable, que fundamentalmente involucran: dieta adecuada, ejercicio rutinario, escaso consumo de alcohol, evitar el hábito de fumar. Controlar periódicamente lípidos y glicemia en sangre, controlar el peso y promover medidas para prevención de la obesidad. Tomar frecuente la tensión arterial y en algunas situaciones ordenar como complemento algunos medicamentos con efectos benéficos directos sobre corazón, vasos sanguíneos o sobre el metabolismo, pero hoy día no debe ser la terapia hormonal.
Estas apreciaciones generales también deben estar en sintonía con la declaración en Febrero del 2004 de la Internacional Menopause Society [66] donde se enfatiza la importancia y la necesidad de separar a las mujeres en perimenopáusia de las que están en postmenopausia.
Ellos sugieren aplicar a las ultimas, los resultados de los estudios HERS [23], HERS-II [25] y WHI [18] que señalan la presencia de incremento en el riesgo cardiovascular, con la administración de la terapia hormonal.
También debe señalarse que en Marzo del 2004 se anunció la suspensión de la rama de sólo estrógenos del WHI [19], realizado en mujeres en postmenopausia tardía, al observarse que la administración de estrógenos equinos conjugados, durante siete años a la dosis de 0.625 mgs/día ejercía un efecto neutro sobre el aparato cardiovascular, no ejerciéndose protección global ni incremento en el riesgo, mientras si es observaba un ligero incremento en el riesgo cerebro vascular, similar en magnitud a lo reportado por el brazo de estrógenos más progestina del WHI [18].
Recuérdese que la rama de sólo estrógenos del WHI [19], realizada en histerectomizadas, es un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, realizado en 40 centros de los Estados Unidos, involucró 10.739 mujeres posmenopáusicas entre 50 y 79 años, con edad promedio 68,2 años y con 6.8 años promedio de seguimiento.
La Tabla N° 15 presenta las características demográficas de la población. La Internacional Menopause Society [66] señala que para las mujeres en perimenopáusia, que ya padecen enfermedad cardiaca o cerebro vascular, no hay evidencias que señalen que la terapia hormonal, de sólo estrógenos o combinada de estrógenos más progestina, sea benéfica.
Pero, cuando es iniciada la terapia hormonal en mujeres sanas en perimenopáusia se pudiese esperar protección contra enfermedades cardíacas. Según se desprende de estudios preclínicos e investigaciones observacionales, siendo las más importantes ya presentadas en este capítulo. Ningún ensayo clínico ha explorado suficientemente el tema de la protección cardiaca y cerebro vascular específicamente en edades de transición menopáusica.
La vigilancia y la prevención de las enfermedades cardiovasculares – incluyendo trombo embolia venosa -. El cáncer de mamas, genital y de otros sistemas y la osteoporosis, no deben estar circunscritas al uso o no uso de la terapia hormonal. La administración de estrógenos sólos o combinados con progestina no es la única estrategia para aplicar en la menopausia. Siendo importantes la nutrición, el ejercicio y todos los aspectos relacionados con los hábitos y los estilos de vida.
El climaterio es una etapa que se puede hacer rica en vivencias y experiencias, si la mujer adquiere el suficiente conocimiento y el dominio de los cambios que experimenta. Y si conoce todas las ventajas que ofrece la terapia hormonal adecuadamente suministrada. Hacer que nuestras mujeres hagan suyas dichas apreciaciones, debe ser labor prioritaria dentro de la consulta diaria.
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