La Terapia Hormonal, La Relación con el Cáncer de Seno

Sexta reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Algo con alas de pájaro,
algo de angustia y de olvido”
Pablo Neruda

U na de las grandes barreras para el uso de la terapia hormonal es el temor de los Médicos y de las mujeres, al cáncer de seno. Estudios experimentales han puntualizado los siguientes conceptos: (1°) Los estrógenos endógenos juegan un importante papel en la patogénesis del cáncer de seno. (2°) Existe predominio de la incidencia en mujeres que tienen elevada exposición de receptores estrogénicos tipo alfa. (3°) Existen datos que establecen la presencia de riesgos genéticos específicos para el desarrollo del cáncer de seno. (4°) Se ha señalado la existencia de relación dosis – respuesta en la proliferación de las células mamarias. (5°) La mayor tendencia genética al cáncer de seno se ha relacionado con lo heterogéneo de los receptores lo cual se establece por la concentración y la distribución de los receptores alfa y beta.

Speroff [117] asevera que tomando en consideración que para una lesión maligna de seno el tiempo que transcurre desde el inicio hasta ser detectada clínicamente puede ser alrededor de diez años, es muy posible que el estrógeno y la progestina presentes en la terapia hormonal actúen fundamentalmente como promotores del crecimiento tumoral y no como iniciadores de la lesión. A partir de dicha concepción es de gran importancia la correcta y completa valoración semiológica para detectar factores de riesgo de cáncer de seno tanto personales como familiares así como colocar en evidencia la presencia de lesiones ocultas. Debe realizarse una historia clínica completa y detallada precisando la existencia de antecedentes familiares únicos o repetidos de cáncer de seno, tener presente la exposición prolongada a estrógenos endogénos como sucede en la menarquia temprana y en la menopausia tardía. Debe tenerse presente que algunos hábitos pueden favorecer el riesgo de cáncer de seno, siendo importante señalar de forma prioritaria a la obesidad. El ultrasonido y la mamografía son tecnologías diagnósticas a aplicar antes de inicio de la terapia hormonal, debiéndose hacer vigilancia clínica y consejería más detalla cuando se observa la presencia de densidad mamaria elevada. Es importante enfatizar que la dosis, el tipo de estrógeno y de progestina pueden influir de forma diferente en el tejido mamario, siendo menor el impacto si las hormonas son administradas a bajas dosis.

De mucho tiempo se ha considerado que el riesgo relativo de cáncer de seno asociado al uso de la terapia estrogénica es dependiente del tiempo de uso y se incrementa entre el 30 – 40 % después de 10-15 años de uso. En 1999 el grupo colaborativo para el estudio de los factores hormonales y el cáncer de seno publicó un reanálisis [118] que incluyó 51 estudios para un total de 52.705 casos con cáncer de seno y 101.811 controles. Encontraron que el riesgo relativo de uso de terapia hormonal por menos de un año es 0.99 y por 1 – 4 años 1.08, sin ser significativos. Si el uso es por 5 – 9 años el RR: 1.31 (IC: 1.21 – 1.49), que sí es significativo. De 10 – 14 años el RR: 1.24 y si es superior a 15 años el RR: 1.56, en ambos casos significativo. Los autores señalan que podían esperar 45 casos de cáncer de seno por cada 10.000 mujeres en edades entre 50 y 70 años de edad que no recibían terapia hormonal en un lapso de veinte años. A su vez entre mujeres de iguales edades que recibían estrógenos podían esperarse 47 casos de seno por cada 10.000 mujeres si utilizaban la medicación por cinco años, pasando a 51 casos de cáncer de seno por cada 10.000 mujeres si la duración del uso de los estrógenos se alargaba a diez años. Ello nos muestra de una forma muy sencilla el verdadero impacto y la magnitud de incremento. Ratifica la relación con respecto al tiempo de uso de la terapia estrogénica. El estudio [118] también puntualiza que aquellas mujeres que no tomaban estrógenos y presentaban cáncer de seno, tenían un mayor riesgo de morir por el tumor, que aquellas que presentaron cáncer de seno recibiendo estrógenos. Se señala además que los antecedentes familiares no tuvieron ningún efecto, no existió incremento en el riesgo entre las que fueron usuarias en el pasado y el riesgo disminuyó después de suspender el uso de la terapia, para desaparecer luego de cinco años de suspensión. Otro estudio es el IOWA Women´s Health Study (119) donde se señala que el uso de la terapia hormonal se relaciona con un riesgo de cáncer de seno más favorable, con tumores generalmente más diferenciados y con una menor tasa de proliferación.

El estudio HERS-II en su publicación sobre resultados no cardiovasculares [24] puntualiza los siguientes datos: en el HERS se presentaron 34 eventos de cáncer de seno en 1380 mujeres que recibían terapia hormonal frente a 25 eventos de cáncer de seno en 1383 mujeres que recibían placebo, o sea 62 eventos en 10000 mujeres/año frente a 45 eventos por 10.000 mujeres/año, para 17 eventos más en el grupo medicado por cada 10.000 mujeres/año, lo que se puede también presentar como un RR: 1.38 (IC: 0.82-2.31), no siendo la diferencia significativa por pasar de la unidad el intervalo de confianza. En el HERS-II se encontraron 15 eventos de cáncer de seno en 1156 mujeres que recibían terapia hormonal frente a 14 eventos entre las 1165 que recibían placebo, o sea 53 eventos en 10.000 mujeres/año frente a 49 eventos por 10.000 mujeres/año, para 4 eventos más en el grupo hormonal por cada 10.000 mujeres/año. Se observa un RR: 1.08 (IC: 0.52-2.24). Los datos globales luego de sumar los resultados del HERS y del HERS-II, para un seguimiento de 6.8 señalan 59 eventos por 10000 mujeres/año en el grupo hormonal frente a 47 por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo, para un incremento de 12 eventos en el grupo de tratamiento por 10.000 mujeres/año o sea un RR: 1.25 (IC: 0.84–1.94). Como resultado final podemos precisar que administrar a mujeres con 67 +/-7 años de edad, por 6.8 años consecutivos, 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona en esquemas continuos, si bien existe un incremento en el riesgo de cáncer de seno, no existe diferencia con significado estadístico, cuando las hormonas se comparan con placebo [24].

Los resultados obtenidos en la rama de estrógenos más progestagenos del WHI [18] fueron: 166 casos de cáncer invasor de seno 8505 mujeres que recibían la terapia (0.38%) frente a 124 casos de cáncer de seno en invasor en 8102 del grupo control (0.15%), o sea 42 casos de más en el grupo medicado para un RR:1.26 (IC: 1.0-1.59), o sea un 26% de aumento del riesgo relativo del cáncer de seno invasor, que termina no siendo totalmente significativo, ya que el intervalo de confianza cruza la unidad. El exceso de cáncer de seno invasor de forma estadística significativa comenzó a manifestarse al quinto año del estudio. Año a año los datos para cáncer de seno invasivo son los siguientes: Primer año HR: 0.60 (IC: 0.29 – 1.23), segundo año HR: 0.77 (IC: 0.46 – 1.30), tercer año HR: 1.26 (IC: 0.73 – 2.20), cuarto año HR: 1.54 (IC: 0.95 – 2.49), quinto año HR: 1.99 (IC: 1.18 – 3.35) y seis y más años HR: 1.35 (0.85 – 2.16). Speroff [21] señala que la disminución en el riesgo relativo en el sexto año es un hallazgo consistente para señalar que la acción del estrógeno es sobre tumores de seno preexistentes. No se observó diferencia entre el grupo de terapia hormonal y el placebo en cuanto a cáncer in situ. El 16% de las pacientes del grupo de terapia hormonal y el 15% de las mujeres del grupo control tenían antecedente familiar de cáncer de seno, y esa es una de las grandes críticas al trabajo.

Por otro lado y para comparar, en el 2004 se publica The Norwegian Women and cáncer (NOWAC) [13] un estudio de incidencia de cáncer y terapia hormonal en mujeres Noruegas, realizándose valoración de 31.451 mujeres posmenopáusicas con edades entre 45 y 64 años de edad. En mujeres usuarias de terapia hormonal se observó RR: 2.5 (IC: 1.9 – 3.2) y usuarias pasadas RR: 1.0 (IC: 0.6 – 1.6). El riesgo persiste significativo en todas las siguientes consideraciones: Menos de cinco años RR: 2.3 (IC: 1.7 – 3.2), más de cinco años RR: 2.8 (IC: 2.0 – 4.0), régimen secuencial menos de cinco años RR: 1.7 (IC: 1.0 – 2.8), régimen secuencial más de cinco años RR: 2.2 (IC: 1.3 – 3.8), régimen continuo menos de cinco años HR: 2.6 (IC: 1.9 – 3.7) y continuo por más de cinco años HR: 3.2 (IC: 2.2 – 4.6), observándose un incremento en el riesgo con el tiempo de uso y un incremento en el riesgo con el régimen continuo frente a régimen secuencial. Ya se había señalado en un estudio de Suecia [120] que los regimenes continuos ofrecían mayor incremento en el riesgo y anotaban además que el estrógeno combinado con progestina derivada de la testosterona, como la noretisterona ofrecían un RR: 1.08 (IC: 1.03 – 1.13) mientras que el estrógeno combinado con progestina derivada de la progesterona el RR: 0.95 (IC: 0.80 – 1.14). Ellos puede ser un argumento muy válido a la hora de sustentar que la terapia hormonal no es única. Se hacen necesarios los estudios que faciliten observar las diferencias entre los distintos componentes, dosis y regimenes.

En la rama de sólo estrógenos del WHI [19] publicado en el año 2004 se señala que se observaron 94 casos de cáncer invasor de seno en 5310 de las mujeres que recibían terapia hormonal frente a 124 eventos en 5429 mujeres del grupo control, o sea 30 casos menos en el grupo medicado. Se deduce un riesgo relativo de 0.77 (IC: 0.59-1.01) o sea un 77% menos en el riesgo relativo de cáncer de seno invasor que termina no siendo significativo totalmente ya que hay cruce de la unidad por el intervalo de confianza. Se pueden también presentar los datos como riesgo absoluto, o sea 26 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo de terapia estrogénica frente a 33 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo, para 7 eventos menos por cada 10.000 mujeres/año. Diferencia estrecha entre grupo medicado y placebo, pero permite anunciar que no existe incremento en el riesgo de cáncer de seno con la sola administración de estrógenos equinos conjugados. Mirando los datos luego de una distribución por grupos etáreos se observa que en el rango 50-59 años de edad, el RR: 0.72 (IC: 0.43-1.21), en el rango 60-69 el RR: 0.72 (IC: 0.49-1.07) y en el rango 70-79 años el RR: 0.94 (IC: 0.56-1.60), cruzándose la unidad en todos los grupos. A diferencia en Norwegian Women and cáncer (NOWAC) [13] si se observó incremento en el riesgo de cáncer de seno con los sólo estrógenos RR: 1.8 (IC: 1.1 – 2.9), si el uso fue inferior a cinco años RR: 2.5 (IC: 1.4 – 4.5) y si fue superior a cinco años se pierde la significancia con RR: 1.0 (IC: 0.4 – 2.5).

En Agosto del 2003, Lancet publica el Million Women´s Study [121], un estudio Observacional que reclutó 1.084.110 mujeres entre 50 y 64 años de edad para obtener información sobre cáncer de seno y terapia hormonal. Las mujeres fueron clasificadas según uso de terapia hormonal, así: nunca usuarias, usuarias actuales, edad en que se inició el uso, edad en que se dejó de usar, tiempo total de uso y tiempo transcurrido desde que se dejó de utilizar. La terapia hormonal se clasificó en estrógenos sólos, estrógenos más progestinas, estrógenos locales, progestagenos sólos, desconocido y tibolona. Se precisó la vía por la cual se administró el estrógeno, fuese oral o transdérmica. Los diferentes progestagenos fueron valorados por separado. Se identificó si el régimen utilizado era secuencial o era continuo. En las mujeres se tuvo en cuenta si estaban en premenopausia, transición menopáusica o en postmenopausia. 9364 de las participantes presentaron cáncer de seno y 637 fallecieron a consecuencia de la entidad. Los riesgos relativos de cáncer de seno invasivo variaron según el estado de la menopausia. Entre mujeres nunca usuarias de Terapia hormonal el riesgo relativo de aquellas en perimenopáusia frente a mujeres en premenopausia fue de 0.75 (IC: 0.68-0.82) y para mujeres en postmenopausia frente a premenopausia el RR fue 0.63 (IC: 0.58-0.68). Los datos discriminados que arroja el Million Women Study están en la Tabla N° 28. Al comparar la presencia de cáncer de seno en nunca usuaria de terapia hormonal, 2894 eventos en 392757 mujeres frente a usuarias actuales de terapia hormonal entre las cuales se presentaron 3202 eventos por 285987, se observa un riesgo relativo de 1.66 (IC: 1.60 – 1.72), lo que significa decir que la terapia hormonal se relaciona con incremento significativo en el riesgo de cáncer de seno. Es importante y de validez para la práctica diaria mirar los siguientes datos. Si se suspendió la terapia hormonal hace menos de cinco años, el RR: 1.04 (IC: 0.95 – 1.12), si el tiempo de suspensión es entre cinco y nueve años el RR: 1.01 (IC: 0.8 – 1.16) y si el tiempo desde la suspensión es diez o más años, se reduce el riesgo relativo a 0.90 (IC: 0.72 – 1.12), indicando que a medida que se incrementa el tiempo luego de suspender la terapia hormonal, el riesgo relativo disminuye y se iguala con el obtenido cuando nunca se ha utilizado terapia hormonal.

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