Los Estrógenos y el Estudio HOPE, En la apertura a las bajas dosis

Séptima reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“En mi cielo al crepúsculo eres como una nube
y tu olor y forma son como yo los quiero”
Pablo Neruda

L a palabra estrógeno desde el punto de vista etimológico se deriva del griego, de las raíces estro que signifi ca “frenesí” o “deseo loco” y de gennein que signifi ca “engendrar”. Se sostiene que la palabra estrógeno pudo ser acuñada en el año de 1929 por el investigador Edward Doisy.

La historia del desarrollo del conocimiento sobre los estrógenos y su posterior aplicación, es en gran medida apasionante, teniendo una evolución de muchos años. Ya en 1895 Rudolph Chrobak trataba síntomas relacionados con la menopausia con la administración oral de tejido ovárico [2]. Para 1899 se conocía que el ovario producía secreciones endógenas, sustancias que transportadas por la sangre, podían llegar a inducir cambios en el útero y en el resto de los órganos genitales, siendo Josef Halban participe importante de dichos hallazgos.

Para 1927 se empezó a utilizar la terapia hormonal farmacológica bajo el nombre comercial de Progynon, primera preparación comercial para el síndrome climatérico, medicamento fabricado utilizando extractos de estrógenos obtenido de placentas de animales [2]. Para esos momentos todavía se desconocía la existencia de los tres estrógenos naturales: estrona, estradiol y estriol. Pronto se observó que la orina de mujeres en embarazo era muy rica en estrógenos, por lo cual la fuente para la producción farmacéutica de estrógenos, cambio de la placenta de animales a la orina de mujeres en embarazo.

Para inicios de 1930 se logró establecer la estructura molecular de la estrona y a la par fue aislada de la orina de mujeres embarazadas. Para la misma época se determinó que la estrona se encontraba en cantidades abundantes en la orina de yeguas preñadas. También en 1930 se aisló de orina de mujeres embarazas, el estriol. Dos años después se sintetizó el estradiol y dos años más tarde fue aislado desde ovarios de cerda. El estradiol es el más potente de los estrógenos ováricos y es aproximadamente seis veces más potente que la estrona. También en la década de los treinta se sintetizaron esteres de acción más larga como el ácido benzoico de estradiol y el dipropionato de estradiol, y el primer estrógeno activo por vía oral: el etinilestradiol. Esta sustancia ha venido a ser el estrógeno oral más eficaz, usado en la inmensa mayoría de los anticonceptivos orales combinados.

Ya en 1932 Geist [136] utilizaba estrógenos en mujeres en postmenopausia para tratar oleadas de calor, irritabilidad y disminución de la libido [2]. Albright [137] en una publicación de 1936 se señala que la menopausia está característicamente relacionada con una disminución de la secreción estrogénica y un aumento de las gonadotropinas hipofisiarias.

En 1941 se empezaron a utilizar los estrógenos equinos conjugados, como terapia hormonal, productos farmacológicos aislados desde orina de yeguas preñadas. Los estrógenos equinos conjugados son una gran mezcla de múltiples y diferentes sustancias con actividad estrogénica, se consideran que son más de 200 sustancias siendo las más importantes el sulfato de estrona, el sulfato de equilina, el 17 Alfa-dihidroequilina, el estradiene, el 17 Alfa-estradiol, el 17 Beta-dihidroequilina y el muy recientemente estudiado Delta 8,9-dehidroesterona. La mayoría de los componentes estrogénicos de los estrógenos equinos conjugados, que están en pequeñas cantidades, no han sido todavía clasificados en su estructura química o farmacodinámica [2]. Además de los esteroides estrogénicos, la mezcla contiene esteroides progestagénicos y androgénicos. Existe controversia en torno a si todos los componentes son necesarios para producir el efecto esperado y similar al del 17 Beta-estradiol. Además se ha señalado que el metabolito 4-Hidroxiequilinina es capaz de producir efectos tóxicos y tener algo de relación con el cáncer de mama, que suele ser el principal y más generalizado temor relacionado con la administración de los estrógenos, pese a los resultados obtenidos recientemente en el WHI, rama de sólo estrógenos, donde se encontró que la administración de 0.625 Mgs de Estrógenos equinos conjugados por 7.2 años no incremento el riesgo de cáncer de mama. La administración de 0.625mgs/día de estrógenos equinos conjugados es seguida de una rápida absorción, realizándose un fuerte metabolismo a nivel del hígado, lo que es conocido como el primer paso hepático [2].

En 1951 se sintetizó el valerato de estradiol, sustancia que administrada por vía oral, durante el proceso de absorción a nivel intestinal y en el metabolismo hepático se separa de la fracción valerato permitiendo el paso del estradiol puro al torrente sanguíneo. Cuatro horas después de una administración por vía oral de 2 mg/día de valerato de estradiol se alcanza el pico de 900 pmol/L, teniendo una vida media de 14 a 21 horas [2,138]. Recientemente se ha utilizado el Hemihidrato en reemplazo del Valerato para conseguir una mayor estabilidad al momento de la liberación. El 17 Beta-estradiol se puede también administrar en forma transdérmica como parche y en forma percutánea como gel.

En los sistemas terapéuticos transdérmicos de estrógenos se produce una difusión pasiva desde el parche hacia la epidermis, a las papilas dérmicas y luego a la micro circulación de la piel [139]. Los primeros sistémicos de parches, también denominados de reservorios, contenían el estradiol de forma soluble en un gel de etanol. La generación siguiente fueron los parches de tipo matriz, en el cual el estradiol estaba incorporado al sistema adhesivo evitándose el uso del alcohol, lo cual evita la irritación local que produce el etanol. Hoy están disponibles parches que liberan entre 25 y 100 ug/día de estradiol. Algunos de ellos para uso continuo por siete días. Se considera válido reducir las dosis cortando los parches. De un sistema transdérmico que libera 50ug/día de estradiol se alcanzan concentraciones en sangre entre 40 y 60 pg/ml [2,139]. Se ha realizado por el Transdermal HRT Investigation group un estudio randomizado donde comparan efectividad, tolerabilidad y aceptabilidad de la terapia transdérmica. Una de las grandes ventajas de la vía transdérmica es el evitarse el primer paso hepático, con lo cual se evita la síntesis de proteínas hepáticas, no modificándose los niveles circulantes de renina-sustrato, globulina transportadora de tirotropina, globulina transportadora de hormonas sexuales, globulina transportadora de cortisol [2]. Al parecer los factores de coagulación son menos afectados por la vía transdérmica que por la vía oral, así mismo hay menor impacto desfavorable sobre los triglicéridos y menor impacto favorable sobre las HDL-colesterol al utilizar parche que vía oral.

La forma percutánea es administrar estradiol disuelto en un solvente agua-alcohol en forma de gel. Se puede llegar a niveles plasmáticos de 50 pg/ML de Estradiol. La absorción se produce desde la piel siendo proporcional a la superficie de aplicación, ofreciendo como desventaja la posibilidad de fluctuaciones en dicha absorción De todas formas, la administración de 3 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía percutánea, ejercen supresión de FSH con una potencia similar a la que causan 2 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral [2].

Se debe recordar que el 17 beta-estradiol es sintetizado a partir de la diosgenina, un compuesto natural presente en la planta Mexican Dioscorea. La diosgenina luego de múltiples pasos es convertida en estrona la cual es hidrogenada a 17 beta-estradiol, que es idéntico al 17 beta-estradiol humano [2], que es el estrógeno realmente natural y el más importante que se produce en el ovario. Después de administrarlo por vía oral experimenta el fenómeno metabólico del primer paso hepático, alcanzándose el pico a las 1.5 horas y teniendo una vida media de 14 horas. Luego de administrar 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral, se alcanzan niveles séricos de 57 – 60 pg/Ml, que son niveles similares a los de la fase folicular temprana de mujeres con ciclos menstruales [2].

Se ha sugerido que existen sospechas que los metabolitos del 17 beta- estradiol: el 16 Alfa-hidroxiesterona y el 4-hidroxiesterona pudiesen estar relacionados con el desarrollo del cáncer de mama.

En resumen, en la terapia hormonal, como estrógenos se utilizan el 17 Beta-estradiol y estrógenos equinos conjugados, que aunque parecen tener la misma potencia para el manejo de los síntomas relacionados con la menopausia, los perfiles de actividad no son idénticos. Debiese tenerse presente que los estrógenos equinos conjugados debido a su mayor potencia estrogénica, causan una respuesta más pronto que el 17 Beta-Estradiol, impactan en mejor forma el metabolismo de los lípidos, tienen un mayor efecto colateral indeseable por el aumento en la producción de factores de la coagulación y tienen efectos hepatogénicos que son mucho más marcados. Debe tenerse presente que las diferentes rutas ofrecen diferentes efectos y diferentes impactos metabólicos.

Tanto en las mujeres en perimenopáusia como en posmenopáusia los siguientes factores están involucrados en la individualización biológica de la respuesta a la terapia hormonal: (1°) La disponibilidad y receptividad de los receptores estrogénicos. (2°) El tipo de estrógeno administrado y sus diversos metabolitos. (3°) La vía de administración. (4°) La magnitud de la producción o sea la biosíntesis endógena de estrógenos, realizada básicamente por aromatización periferica de andrógenos. (5°) La presencia de la Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales (SHBG). (6°) Las influencias ambientales y los estilos de vida. El hábito de fumar incrementa el metabolismo hepático del estrógeno administrado por vía oral, reduciéndose en un 50% los niveles sanguíneos estrogénicos, comparados con no fumadoras o con mujeres que reciben terapia estrogénica no oral [140]. Siempre se debe estimular el abandono del habito de fumar.

Si bien en la práctica clínica se puede considerar que con la administración de 17 Beta-estradiol y con los estrógenos equinos conjugados se pueden alcanzar éxitos similares, es prudente insistir que la respuesta benéfica e incluso la adversa, de las mujeres a la administración de la terapia hormonal son individuales. Se pudiese señalar que la necesidad hormonal de cada mujer es específica a ella y tan individual como su propia huella digital, ello lo propuso Notelovitz en una publicación del año 2000. Ya desde 1982 Marshchak y Colaboradores [86] evaluaron las propiedades fármacodinámicas y bioquímicas de varias preparaciones estrogénicas, incluidas el sulfato de estrona, los estrógenos equinos conjugados, el etinilestradiol y el estradiol micronizado entre otros, en mujeres saludables posmenopáusicas, observando respuestas muy diversas y muy variables de las mujeres a todos los productos, señalándose una vez más la respuesta individual. Ello permite señalar que un estrógeno no es igual que otro, y ninguno es mejor que los demás.

Los efectos secundarios que suelen llevar al abandono del uso de la terapia hormonal con la pérdida de los efectos benéficos, y la presencia de riesgos reales y potenciales que están relacionados directamente con el accionar de los esteroides estrogénicos, han llevado a estudiar dosis inferiores que permitan la conservación de los beneficios minimizándose los riesgos y los efectos secundarios [141]. Esas investigaciones permiten que hoy tengamos una clasificación dada según la concentración presente en el preparado a administrar y sus equivalencias según las rutas de administración. Se ha considerado que la administración de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados es clínicamente equivalente a 1.0 Mgs/día de 17 Beta-estradiol vía oral y a 0.050 mgs/día de 17 Beta-estradiol por vía transdérmica o percutánea [142,143,144]. El concepto de bajas dosis de estrógenos (Low-dosage estrogen) se reserva para la administración de 0.45 a 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados o sus equivalencias 0.5 a 0.25 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral o 0.025 mgs de 17 beta-estradiol por vía transdérmica o percutánea [142,143,144]. Tabla N° 30. Es de notar que diversos autores, entre ellos Mattson y Sporrong [145] consideran que es baja dosis de estrógenos la administración de 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral y lo consideran equivalente a 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados por vía oral y a 0.025 mgs/día de estradiol transdérmico y percutáneo. Por su parte Carolyn Crondoll [146] considera que son biológicamente equivalentes bajas dosis de estrógenos: 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados, 0.025 – 0.075 mgs/día de estradiol transdérmico, 0.5 – 1.0 mgs/día de estradiol oral, 0.05 mgs/día de etinilestradiol oral y 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados sintéticos.

Numerosos estudios pequeños de corta duración habían señalado que dosis menores a las convenidas eran efectivas para reducir la frecuencia y la severidad de las oleadas de calor, así como en el manejo de la atrofia urogenital. Se necesitaba un estudio de larga duración para puntualizar los hallazgos, y sobre esas premisas se diseñó un estudio prospectivo aleatorizado que es el “Heart, Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE) [27,28,29,30,31,32]. Con los resultados obtenidos prácticamente se solidificaron las posibilidades de uso clínico con las bajas dosis de los estrógenos.

Hasta la presente varias publicaciones [27,28,29,30,31,32] se han realizado con los resultados obtenidos en el Women´s HOPE Study, un estudio que involucró 2673 mujeres saludables, posmenopáusicas, con edades entre 40 y 65 años, que fueron randomizadas a un ensayo clínico doble ciego, placebo controlado. Las mujeres reclutadas debían conservar el útero, no haber presentado menstruaciones en el último año, tener niveles de FSH superiores a 30 UI/ml y tener niveles de estradiol inferiores a 50 pg/ml. Los criterios de exclusión fueron muy exigentes, señalándose entre ellos: historia o presencia de enfermedad cerebro vascular o cardiovascular, enfermedad vesical, presencia de neoplasias estrógeno dependientes, desordenes endocrinológicos – excepto enfermedad tiroidea -, hipersensibilidad al estrógeno o las progestinas, uso de cualquier medicamentos que contuviera estrógenos, progesterona o andrógenos en las ocho semanas previas al inicio del estudio, citología cervical anormal, diagnóstico previo de hiperplasia endometrial, alteración en las pruebas de función hepática, hábito de fumar con un consumo superior a 15 cigarrillos por día, uso de DIU en los últimos tres meses, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, historia de cáncer de piel, desordenes trombóticos o embólicos, uso de cualquier fármaco para oleadas de calor en las últimas dos semanas, niveles de glicemia superior a 125 mg/día, colesterol total superior a 300 mg/dl, triglicéridos superiores a 300 mg/dl, tensión arterial diastólica sobre 90 mm/Hg, o el uso de más de dos antihipertensivos, o presencia de cambios malignos en la mamografía.

La población del estudio HOPE fue evaluada por un año para establecer los efectos sobre síntomas relacionados con la menopausia, las modificaciones endometriales y el perfil de sangrado. En el segundo año de seguimiento el objetivo fue examinar el efecto sobre la densidad ósea, lipoproteínas, factores de coagulación y sobre el metabolismo de los carbohidratos. La población fue aleatorizada en ocho grupos:

(1°) Placebo.
(2°) Estrógenos equinos conjugados 0.625 Mgs/día.
(3°) Estrógenos equinos conjugados 0.625 Mgs/día, más Acetato de Medroxiprogesterona 2.5 Mgs/día.
(4°) Estrógenos equinos conjugados 0.45 Mgs/día.
(5°) Estrógenos equinos conjugados 0.45 mg/día más Acetato de Medroxiprogesterona 2.5 Mgs/día.
(6°) Estrógenos equinos conjugados 0.45 Mgs/día más Acetato de Medroxiprogesterona 1.5 Mgs/día.
(7°) Estrógenos equinos conjugados 0.3 Mgs/día.
(8°) Estrógenos equinos conjugados 0.3 Mgs/día más Acetato de Medroxiprogesterona 1.5 Mgs/Día.

Se utilizó un diseño doble enmascarado, con doble presentación para administrar el medicamento en estudio. Todos los grupos recibieron un suplemento de carbonato de calcio (600 Mg/día de calcio elemental).

En Fertility and Sterility de junio del 2001 [27,28] se publicaron los primeros dos informes finales del Women´s HOPE Study. 2.673 mujeres fueron ingresadas al estudio, siendo las principales características demográficas las siguientes: edad de 53.3 ± 4.9 años, establecimiento de la menopausia a los 48.5 ± 4.3 años, con 4.7 ± 4.2 años de post menopausia, peso de 65.5 ± 8.7 kilogramos e índice de Masa Corporal de 24.4 ± 2.8 kg/m2. Caucásicas el 88%, Afro americanas el 6%, Hispanas el 4%, Asiáticas menos del 2%, Indígenas menos del 1% y Árabes menos del 1%. Las características demográficas se detallan en la Tabla N° 18. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para edad, edad de la menopausia, años desde la menopausia, talla, peso, índice de masa corporal, paridad o raza.

Utian et al [27] analizan a 241 de las participantes, las cuales presentaban síntomas vasomotores. Se observó que desde la primera semana se presentaba una reducción marcada en el número de oleadas de calor por día en todos los grupos en los cuales se utilizó terapia hormonal. El número de oleadas de calor pasaron de ser diez diarias en promedio al inicio del tratamiento a menos de una por día a las doce semanas de terapia hormonal, con todos los regimenes utilizados. El impacto favorable en la reducción del número diario de oleadas de calor fue de inicio más temprano con la terapia combinada que con la administración de estrógenos solos, no existiendo diferencias significativas entre las diferentes dosis del grupo de terapia combinada, pero sí una diferencia favorables y estadísticamente significativa entre cada uno de los grupos de terapia hormonal combinada y el placebo. En el grupo de sólo estrógenos del HOPE se produjo un mayor efecto favorable sobre el número de oleadas de calor por cada día con la administración de 0.625 mgs/día, que al administrar 0.45 mgs/día o 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados, pero las diferencias entre ellos no son significativas, pero sí con respecto al placebo. Estos datos enfatizan y señalan el efecto favorable de las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados sobre el número de oleadas de calor por día.

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