Las Nuevas Progestinas, ya están disponibles

Octava reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Un sol negro y ansioso se te arrolla en las hebras
de la negra melena, cuando estiras los brazos”
Pablo Neruda

La presencia de la progesterona o las progestinas en la terapia hormonal es únicamente para la protección del endometrio, realizando oposición al efecto proliferativo del estrógeno [159]. Para ello es importante la dosis y las características propias de la molécula escogida. Las progestinas tienen la capacidad de estimular o inhibir a los diferentes receptores esteroides y pueden modificar la respuesta de algunos órganos al estradiol, esa capacidad biológica y específica es lo que establece diferencias entre las distintas moléculas disponibles. La tabla N° 32, presenta las acciones de todas las progestinas en los diferentes receptores así como la clasificación por grupos.

La historia de las progestinas se inicia con la modifi cación química de la testosterona con lo cual se obtienen sustancias con cambios en su efecto hormonal, dejando en algún sentido de ser androgénicas para adquirir propiedades progestagénicas [159,160,161,162], son los 19- nortestosterona derivados que involucran dos grupos. Primero el grupo de los estranos, donde es encuentra la primera progestina sintetizada que fue el noretinodrel, considerada como la progestina de primera generación. También hace parte de este grupo la noretisterona también llamada noretindronel y su metabolitos, que han sido usados ampliamente. El acetato de noretisterona es conocida como la progestina de segunda generación, aunque la denominación no es aceptada universalmente. Completan este grupo de los estranos el etinodiol y el linestrenol. El segundo grupo es el de los gonanos que incluye al levonorgestrel, considerado por algunos autores como de segunda generación. También hacen parte del grupo el desogestrel y su derivado biológicamente activo el etonogestrel, el gestodeno y el norgestimato que recientemente ha sido renombrado como norelgestromin, siendo todos ellos los progestagenos de tercera generación, con amplio uso dentro de la anticoncepción oral.

Otras progestinas son 17- hidroxiprogesterona derivadas o pregnanos, haciendo parte la medroxiprogesterona, la dydrogesterona, la clormadinona, el megestrol, la ciproterona, y el medrogestone. Recientemente se han sintetizado otras progestinas derivadas de la progesterona que tienen acción exclusiva en el receptor de la progesterona sin poseer actividad androgénica, estrogénica ni glucocorticoide, conforman el grupo de los norpregnanos o las progestinas “puras” e incluyen a la trimegestona, el nomegestrol, el nesterone, el demegestone y el promegestone [159].

En un grupo híbrido han sido recientemente conformado e incluye a moléculas de diferente origen que además de un efecto progestagénico tienen efecto antiandrogénico, e involucra a la drospirenona, derivada de la espironolactona, que tiene efecto antimineralocorticoide por lo cual tiene una notoria disminución en la tendencia a la retención de agua por consiguiente menor presencia de edema y tensión mamaria. La drospirenona tiene un perfil clínico específico y pese a no ser derivado esteroide puede compararse con las progestinas tradicionales [159,163]. El otro compuesto incluido entre los híbridos es el Dienogest, quien molecularmente puede estar situado entre los pregnanos y los estranos. No se une a las proteínas que normalmente transportan progesterona en el suero, por lo cual se alcanzan elevados niveles séricos. Tiene muy buena selectividad por el receptor de progesterona y una específica acción antiandrogénica [161,163].

Para la presente se están estudiando las mesoprogestinas. Sustancias que tienen una acción agonista o antagonista progestacional. Con ellas se busca un efecto de supresión endometrial pese a la presencia del Estradiol, sin afectar o modificar la acción del estrógeno en otros tejidos dependientes como el aparato cardiovascular o la mama. Aun se encuentran en fase experimental.

Agregar progestina al estrógeno cuando se administra terapia hormonal a mujeres con útero intacto, genera beneficios bien reconocidos como es la protección contra la hiperplasia y el cáncer de endometrio. Por otro lado el efecto que las progestinas puedan causar sobre el cáncer de seno y sobre el sistema cardiovascular es controversial.

Se ha señalado que un efecto proliferativo sobre células mamarias humanas puede producirse con algunos tipos de progestinas, dependiendo de la dosis y el tiempo de exposición, aunque algunos estudios epidemiológicos señalen que no existen diferencias en el riesgo de cáncer de seno con la terapia de sólo estrógeno o con estrógeno más progestina. El ensayo clínico más grande realizado sobre terapia hormonal, a la vez el más controversial y equivocadamente difundido, permite observar un ligero incremento de cáncer de seno en la rama de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona, mientras que en la rama de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados no se presentó incremento en el riesgo de cáncer de seno. Y esto último, no ha sido publicitado ampliamente por los medios de comunicación. Sólo los resultados adversos de ambas ramas y no los favorables, han sido merecedores de grandes titulares en la prensa general. Las diferencias que se observan con la administración de estrógeno sólo y estrógeno más progestina lleva a pensar si la progestina o la combinación favorecen o participan en el desarrollo del cáncer de seno. Mucho se ha señalado, pero la verdad es que no existen trabajos que demuestren o nieguen la directa responsabilidad del acetato de medroxiprogesterona en los resultados obtenidos [164].

En lo que tiene que ver con los efectos sobre el sistema cardiovascular, las progestinas disponibles son molecularmente diferentes. Algunas tienen una potencia androgénica elevada con un efecto deletéreo sobre lípidos y vasos sanguíneos. Otras pueden llegar a atenuar el efecto favorable estrogénico. Si bien molecularmente y por su capacidad de unión a los diferentes receptores esteroides, las progestinas son muy distintas y eso no ofrece discusión, no se sabe si en el impacto clínico global son iguales o diferentes. Se comparte la opinión de autores [164] que señalan que diferentes progestinas producen diferentes resultados.

El acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona han sido las progestina clásicas y con ellas se han realizado la mayoría de los estudios experimentales y observacionales. Con las progestinas más recientes se han realizado y se continúan valoraciones a diferente nivel. Sería el ideal disponer de progestinas que posean un adecuado efecto protector sobre el endometrio, que no tengan efecto estimulante sobre el tejido mamario, que no causen acné, elevación del peso, hirsutismo, que no conlleven acción mineralocorticoide ni glucocorticoide [161]. Esa progestina ideal aún no está disponible.

La hormona natural es la progesterona y ha sido utilizada en la terapia hormonal. Para administrarla por vía oral es necesario el proceso de micronización para permitir la adecuada absorción, recordando que el efecto metabólico del primer paso hepático, reduce notoriamente su disponibilidad. La molécula de progesterona es muy vulnerable a la acción enzimática de las reductasas, dándose dichas transformaciones en el intestino delgado por las enzimas de la flora bacteriana de la mucosa intestinal y por las enzimas hepáticas. La progesterona micronizada debe administrarse con las comidas, repartida en dos dosis diarias, a 200 – 300 mgs/día para obtener un efecto protector [162]. Sitruk-Ware [165] señala que 200 a 300 mgs/día de progesterona micronizada administrada en esquema secuencial por 10 a 14 días por mes funciona adecuadamente dentro de la terapia hormonal. 100 mgs/día se pueden administrar en la terapia hormonal continua [160].

Existen estudios iniciales con progesterona en crema, observándose un ligero incremento sérico e insuficiente efecto endometrial. De tiempo atrás se ha utilizado la vía transdérmica con buenos resultados. Existen muy pocos datos con la progesterona vía nasal, siendo capaz de convertir el endometrio proliferativo en secretor, pero la vía puede ser poco práctica. La ruta vaginal está disponible utilizándose óvulos o cremas vaginales de progesterona micronizada, con buenos resultados, con la necesidad de administrar entre 100 o 200 mg/diarios, no obstante suele ser poco practica por la baja tolerancia debido a la alta frecuencia de vaginitis y leucorrea.

Las progestinas han sido valoradas y pueden administrase por diferentes rutas: oral, intramuscular, vaginal, rectal, transdérmica, percutánea, intranasal, sublingual e intrauterina [162]. La ruta oral ha sido la más ampliamente utilizada, ameritándose unas relativas altas dosis debido al extenso efecto metabólico del primer paso hepático. El acetato de Medroxiprogesterona ha sido utilizado en todo el mundo por muchos años y hoy es el ojo del huracán por los resultados del WHI y el HERS. Todavía se discute si los resultados desfavorable sobre el sistema cardiovascular, que no eran esperados, están causados por ésta progestina o por la dosis utilizada. A 10 mgs/día fue utilizado por años, luego se redujo a 5 mgs/día, posteriormente a 2.5 mgs/día y es la dosis estudiada en el WHI y en el HERS. Empieza a utilizarse a 1.25 Mgs/día, basándose en los aportes del HOPE [159]. El acetato de noretisterona ha sido de amplio uso sobre todo en Europa.

La necesidad de sólo un efecto a nivel endometrial al realizar terapia hormonal, abre las puertas a la validez de la ruta intrauterina con sólo un efecto local. En la década de los años setenta fueron desarrollados los sistemas intrauterinos liberadores de hormonas, sugiriéndose en primera instancia que un dispositivo que liberase progesterona pudiese tener un importante papel en anticoncepción. El primero de estos sistemas utilizado fue el progestasert, un dispositivo intrauterino de plástico en forma de T, de 32 milímetros la barra horizontal y 36 milímetros la barra vertical, que contenía 38 miligramos de progesterona, la cual pasaba a la cavidad uterina a una razón de 65 mcg/día. El progestasert se podía conservar aplicado por 12 a 18 meses, siendo eficaz al suprimir la proliferación endometrial. Pronto fueron señaladas algunas desventajas como la presencia de spotting y sangrados intermestruales persistentes, la necesidad de nuevas y frecuentes reinserciones y un incremento en la posibilidad de enfermedad pélvica inflamatoria [94]. El desarrollo biotecnológico nos ofrece ahora, una progestina del grupo de los gonanos, el levonorgestrel, de amplio uso en anticoncepción oral, para aplicar en la cavidad endometrial.

Es el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, que fué introducido en 1999, siendo el modelo de dispositivos intrauterinos medicados más ampliamente utilizado a nivel mundial en la actualidad. Es un dispositivo intrauterino de polydimethylsiloxona en forma de T de 32 milímetros de largo que contiene un reservorio donde se encuentran 52 miligramos de levonorgestrel, los cuales se van liberando paulatina y continuamente a razón de 20 microgramos por día. Una vez implantado el sistema en la cavidad uterina, se puede conservar hasta por cinco años. Se ha descrito que en algunas ocasiones puede requerirse anestesia local y dilatación del canal cervical en mujeres nulíparas o perimenopausicas, pero no es la generalidad. El sistema ofrece la posibilidad de realizar anticoncepción hormonal de solo progestina y terapia hormonal. Se considera un gran avance en la hormonoterapia, desde la introducción de la píldora. Hoy día el panorama de indicaciones de los sistemas intrauterinos liberadores de progestina se ha ampliados al comenzar a señalarse la importancia de sus beneficios no contraceptivos [94,95].

El sistema liberador de levonorgestrel ofrece un adecuado efecto protector endometrial. Suvanto Luukkonen et al publicaron en 1997 [36] un estudio en mujeres que recibieron 1.5 mgs/día de estradiol en gel y tenían aplicado en sistema intrauterino que liberaba 20 Ugs/día de levonorgestrel. Las mujeres fueron seguidas por cinco años, realizando medición ecográfica endometrial y biopsia endometrial anual. El manchado fue frecuente durante los primeros seis meses del estudio y al año el 80% de las pacientes estaban en amenorrea. Todas las mediciones ecográficas mostraron un endometrio igual o inferior a tres milímetros de grosor. Las biopsias endometriales revelaron presencia de atrofia epitelial y decidualización del estroma. Estas mujeres a su vez fueron comparadas con otras que recibieron igual estrógeno, a la misma dosis pero en combinación continua con progesterona micronizada oral o vaginal. Todas las del sistema intrauterino liberador de levonorgestrel tuvieron atrofia endometrial, mientras que sólo se presentó en el 25% de las que recibieron progesterona micronizada por vía oral y en el 18% de las que recibieron progesterona vaginal. El sistema intrauterino liberador de levonorgestrel es superior en protección endometrial a los anillos vaginales, a los implantes subdérmicos y a la progesterona oral. Dicha protección se relaciona con cambios inmunohistoquímicos y con el incremento en la expresión local del IGFBP-1 (Insulin Like Factor Binding Protein – 1) y de factores autocrínos y paracrínos que son importantes en la interacción estromal y epitelial en la homeostasis del tejido endometrial.

En una revisión sobre anticoncepción hormonal endouterina [166] he señalado que Randaskoski en el año 2002 publica un estudio prospectivo con seguimiento a un año, donde 163 mujeres en postmenopausia fueron randomizadas a recibir: valerato de estradiol 2 mgs/día más sistema liberador intrauterino de levonorgestrel de 20 ug/día. Valerato de estradiol 2 mgs/día más sistema intrauterino liberador de levonorgestrel de 10 ug/día. Valerato de estradiol 2 mgs/día más acetato de medroxiprogesterona 5 mgs/día en esquema cíclico con catorce días sin tabletas de progestina. Al año ninguna paciente del primer grupo tenía proliferación endometrial. Situación que sí se encontraba en el 2% del segundo grupo y en 38% del tercer grupo. A los seis meses de medicación, el grupo tercero tenia ciclos típicos de sangrado y el 96% de los pacientes del grupo primero y segundo estaban en amenorrea. Estos resultados son importantes ya que el sangrado uterino anormal es la más frecuente alteración ginecológica en la transición menopáusica. Muy frecuentemente cuando el sangrado es en forma de menorragias, se obliga a procedimientos diagnósticos y a terapéuticos quirúrgicos, sobre todo a histerectomía. Se puede deducir que el uso de sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel puede ayudar a disminuir la frecuencia con la cual se realizan histerectomía [167]. En otro estudio [36] se ha señalado que la combinación estradiol en gel y sistema intrauterino liberador de levonorgestrel ofrece disminución en la puntuación del Índice de Kuperman en igual magnitud que las combinaciones ya tradicionales. La terapia hormonal que involucra a la nueva ruta intrauterina de la progestina no ha mostrado diferencias con regimenes administrados por vía oral, en lo referente a los niveles sanguíneos de HDL-Colesterol y LDL-Colesterol.

Al realizarse terapia hormonal en la postmenopausia, además de las mastalgias, suele presentarse reiniciación de los sangrados, y si ellos son persistentes o muy intensos se convierten en razón importante de discontinuación. La terapia hormonal continua ha sido desarrollada para causar amenorrea relacionada con atrofia endometrial, no obstante los resultados suelen ser erráticos, mejorando con las altas dosis de progestina, pero ellas suelen ser inaceptables por los efectos secundarios y las alteraciones metabólicas que producen. Ofrecer progestina de baja dosis, sin efectos sistémicos, actuando única y totalmente en el endometrio, con una elevada tasa de atrofia endometrial, es una herramienta importante y un progreso notable dentro de la administración de estrógenos más progestina [36,167].

Otra de las progestinas de reciente introducción es la trimegestona, la cual es una nueva progestina sintética estructuralmente relacionada con la progesterona, siendo una 19-norprogesterona y hace parte del grupo de los norpregnanos, también llamados los gestágenos o progestinas puras, denominación debida a su muy alta selectividad por el receptor de la progesterona y su poca o casi nula actividad en los demás receptores de esteroides. La trimegestona es el metabolito activo de la promegestone [160], tiene una elevada potencia en cuanto a la actividad progestacional, moderada acción antimineralocorticoide, muy escasa potencia antiandrogénica y nula androgénica, glucocorticoide, antiglucocorticoide, mineralocorticoide y estrogénica [33]. En la postmenopausia suelen presentarse síntomas leves o moderados de hiperandrogenismo por lo cual parece ser muy válido teóricamente el utilizar terapia hormonal con progestagenos que sean levemente antiandrogénicos, con una potencia que no afecte negativamente la libido.

En 1999 se publicaron los resultados [168] de un estudio multicéntrico, aleatorizado, diseñado para seleccionar la dosis de trimegestona dentro de un esquema combinado secuencial, que ofreciese el mejor patrón de sangrado y la mejor seguridad endometrial. Se evaluaron 266 mujeres con 45 a 65 años de edad, con síntomas climatéricos evidentes, siendo aleatorizadas a cuatro grupos y realizada la evaluación a lo largo de seis ciclos de terapia hormonal. La combinación 2 mgs/día de 17 beta- estradiol más 0.50 mgs/día de trimegestona ofreció el mejor patrón de sangrado, siendo de 4.9 días con el mejor intervalo libre de sangrado de 29.5 días. Es de resaltar que la dosis presente en la combinación ofreció prácticamente la ausencia de manchados. Un excelente patrón de sangrado es posiblemente la mayor de las exigencias de las mujeres que reciben terapia hormonal, cerca del 50% de las mujeres que suspenden la terapia es a consecuencia de los cuadros de sangrado impredecible. La terapia hormonal suele relacionarse con episodios de sangrado irregular sobre todo al iniciarse la medicación y posiblemente el sangrado irregular pueda responder a la acción y a la potencia molecular, así como a la dosis de la progestina utilizada. Estudios clínicos con las combinaciones 17 beta-estradiol/trimegestona y estrógenos equinos conjugados/trimegestona han permitido observar la excelente protección endometrial con un mejor perfil de sangrado genital que otras combinaciones [169].

La administración de 2 mgs/día de 17 beta-estradiol en combinación secuencial con 0.50 mgs/día de trimegestona ofrece una excelente respuesta al disminuir los síntomas climatéricos, mientras es excelente su tolerabilidad. Esta combinación ha estado disponible desde el año 2000 y posteriormente ha sido introducida otra presentación que combina 1 mgs/día de 17 beta-estradiol más 0.50 mgs/día de trimegestona, también en esquema secuencial, siendo alternativa dentro del grupo de las bajas dosis, teniendo una efectividad similar a dosis superiores, al disminuir y desaparecer las oleadas de calor.

Otros estudios [170,171,172] han sido publicados señalando que la combinación 2 mgs/día de 17 beta-estradiol más 0.5 mgs/día de trimegestona es efectiva al reducir favorablemente la puntuación del índice de Kupperman, escala que mide parámetros relacionados con los síntomas climatéricos. Es igualmente eficaz en el manejo de los síntomas urogenitales, seguro al proteger el endometrio y con buena tolerabilidad. Al Azzawi et al [172] presentan un estudio, realizado en 349 mujeres que fueron seguidas por trece ciclos, observándose resultados similares y sin diferencias estadísticas significativas, cuando la combinación de 2 mgs/día de 17 beta-estradiol más 0.5 mgs/día de trimegestona fue comparada con 2 mgs/día de 17 beta-estradiol más 1 mgs/día de acetato de noretisterona, en sus efectos sobre síntomas relacionados con el climaterio y en cuanto a efectos adversos no serios. Los eventos no serios causados por la combinación que incluía trimegestona fueron: mastalgia 43%, dolor abdominal 13%, cefalea 19%, nerviosismo 12%, edema abdominal 10%, calambres 13%, nauseas 4%, depresión 3%, manifestaciones todas que están relacionadas con el efecto progestacional.

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