Alternativas a la Terapia Hormonal

Una mirada detenida

Novena reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Para mi corazón basta tu pecho,
para tu libertad bastan mis alas”
Pablo Neruda

E n los últimos diez años se ha progresado mucho en el conocimiento relacionado con la disminución del estrógeno en el climaterio y su impacto en la salud de la mujer. Estudios de todas las dimensiones han sido publicados y grandes ensayos clínicos randomizados, de las máximas evidencias científi cas, están disponibles. Para septiembre del año 2003, la Sociedad Norteamericana de Menopausia y Climaterio presentó un documento con sus opiniones de consenso en el cual realiza recomendaciones para unifi car la terminología relacionada con la Terapia Hormonal. Señalan que TE es la terapia estrogénica. TEP es la administración combinada, estrogénica/progestínica. El concepto TH o sea terapia hormonal involucra a la terapia estrogénica y a la terapia estrogénica/ progestínica [59]. En Mayo del mismo año, se realizó el segundo consenso Europeo de Menopausia donde se fi jaron pautas generales sobre la terapia hormonal [63]. La administración de otras sustancias que estructuralmente no son estrógenos ni progestinas, aunque biológicamente se comporten como tales o estimulen o modifi quen dichos receptores, no son terapia hormonal en virtud de las defi niciones citadas. Todas esas opciones terapéuticas son consideradas alternativas a la terapia hormonal y tienen que ser consideradas individualmente.

LOS FITOESTRÓGENOS Diferentes grupos de sustancias y moléculas no esteroides que se encuentran presente en plantas y/o vegetales han sido sugeridas para el manejo de las manifestaciones y de las modifi caciones relacionadas con la menopausia y por tanto con la defi ciencia en el tenor estrogénico.

Los estrógenos de origen vegetal y presentes como fitoestrógenos en diferentes alimentos, sobre todo en la soya, no han demostrado tener la eficacia necesaria o ejercer el suficiente papel desde el punto de vista terapéutico para que sean recomendados [176]. Aunque la incidencia de síntomas vasomotores relacionados con la menopausia sean muy bajos en países asiáticos donde el consumo de soya es muy alto, la evidencia de estudios en humanos permanece siendo muy controversial. Estudios randomizados han señalado un efecto mínimo de la soya sobre las oleadas de calor con un predominante efecto placebo [123]. Vincent y Fitzpatrick [178] encontraron una reducción del 45% en las oleadas de calor usando suplementos de soya comparados con el 30% que redujo el placebo. Germain et al [179] no observaron efecto favorable sobre la severidad de las oleadas de calor o la sudoración nocturna luego de 24 semanas de uso de suplementos de proteínas ricos en isoflavonas que contenían 80 mgs/día.

Las principales clases de fitoestrógenos son los linos, halladas en la linaza y las isoflavonas presentes en las legumbres, en la semilla de la soya y en el trébol amarillo, siendo de ellas la más representativa el genistein y la daidzein. Las isoflavonas poseen una estructura química parecida al 17 beta estradiol lo que les permite unirse a los receptores estrogénicos presentes en los diferentes tejidos, pudiendo incluso actuar como moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, teniendo en algunos tejidos acciones estrogénicas y en otros acciones no estrogénicas según la concentración endógena del estradiol y la afinidad por el receptor, por ellos estas moléculas también son llamadas fito-SERMs [123]. También tiene reconocimiento el grupo de las Lignans: siendo sus exponentes la enterolactona y el enterodiol. Se han reseñado más de 300 plantas que pueden tener actividad estrogénica. Muchos estudios señalan que los fitoestrógenos no ofrecen un beneficio en el manejo de síntomas, superior a lo que puede generar el placebo, por tanto es muy inferior a lo que ofrece la terapia hormonal. Aunque se ha señalado que los fitoestrógenos pueden tener efectos favorables sobre los huesos y sobre el perfil lipídico al disminuir el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos [176], los resultados obtenidos suelen ser inconsistentes. Aunque el ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo de Morabito et al [177] realizado en 90 mujeres en postmenopausia con 47 – 57 años de edad, permite precisar que la genisteina incrementa varios indicadores de formación ósea en mujeres en postmenopausia. Los fitoestrógenos suelen encontrarse en productos que son considerados OTC por lo cual no están sometidos a control de calidad, y no es justificable su uso en reemplazo de la terapia hormonal. Ello es recomendación del segundo Consenso Europeo de Menopausia realizado en Mayo del 2003 [63].

Se debe enfatizar que no existen ensayos clínicos con suficiente cantidad de paciente que puedan avalar el uso de los fitoestrógenos, sea dentro de la dieta o bajo formas farmacéuticas. Otras sustancias vegetales han sido recomendadas sin que existan los estudios suficientes, es más sin que se haya demostrado que carecen de riesgos para la salud. Por tanto sustancias naturales, vegetales o hierbas diversas no deben ser sugeridos como terapéutica alternativa a la terapia hormonal. Algunas de ellas pueden estar presentes dentro de la dieta y tener un papel desde el punto de vista nutricional. En su pronunciamiento el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología señala [67] que los remedios de hierbas no tiene relevancia para el manejo de las oleadas de calor y también señalan que son escasas las diferencias que se obtienen al comparar los resultados sobre oleadas de calor que ofrecen el placebo y las bebidas o los extractos de soya. Se debe señalar que algunos estudios han permitido observar que en países asiáticos, donde la dieta incluye un consumo rutinario de soya, existe disminución en la incidencia de los efectos hipoestrogénicos de la menopausia, menor riesgo de cáncer de seno, endometrio, ovario y colon. Los fitoestrógenos al producir inhibición enzimática pueden controlar los procesos de la mitogénesis, con lo cual se puede atenuar la incidencia los canceres citados [176].

LOS MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGENICOS (SERM´S)

La palabra SERM´S designa compuestos no esteroides de alta afinidad al receptor estrogénico, siendo capaces de modularlo y de desencadenar un efecto agonista o antagonista dependiendo del órgano blanco donde actúan [180]. El concepto SERM´S prácticamente se inicia cuando se estaban realizando estudios con el tamoxifeno -sustancia que hasta ese momento era considerada antiestrogénica-, en mujeres con cáncer de seno y se encontró elevación en la densidad mineral ósea, cuando lo esperado era disminución. Ese hallazgo fue denominado la paradoja del tamoxifeno, siendo demostrado posteriormente que un grupo de sustancias podían ejercer una actividad estrogénica mixta, de tipo agonista en algunos tejidos y antagonistas en otros tejidos. Dicha acción depende básicamente de la unión a los receptores alfa y beta estrogénicos, y de la capacidad de activar o de modificar dicho receptor. El tamoxifeno tiene indicación principalmente como adyuvante en el manejo del cáncer de seno, debiendo tenerse presente que en mujeres en la post menopausia incrementa la densidad mineral ósea con la consiguiente disminución en las tasas de fracturas. Pero en mujeres en premenopausia, en virtud de la presencia de estradiol, causa disminución en la densidad mineral ósea. A nivel endometrial ejercen un efecto estrogénico estimulante, por lo cual producen hiperplasia endometrial y generan un potencial riesgo para el desarrollo de cáncer de endometrio. Nunca se recomienda tamoxifeno como alternativa al uso de la terapia hormonal. El estudio “Breast Cáncer Prevention Trial” (BCPT) [181] señaló que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de seno en el 50% de las mujeres con alto riesgo de cáncer mamario debido a la edad o a una combinación de diversos factores de riesgo [182].

Otros SERM´S son los derivados de los benzotiofenos siendo el principal exponente el clorhidrato de raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógeno, químicamente distinto al tamoxifeno y al estradiol, con la capacidad de unirse al receptor de estrógenos, teniendo un perfil estrogénico en hueso y sobre los marcadores lipídicos de riesgo cardiovascular, mientras ejerce un perfil antiestrogénico sobre seno y endometrio, por tanto puede llegar a prevenir osteoporosis y fracturas óseas sin incrementar el riesgo de cáncer de seno, sin alterar negativamente lípidos y sin ameritar la necesidad de combinación con una progestina. En mujeres en postmenopausia, debido al impacto favorable sobre útero, la tasa de sangrado y/o manchado genital son menores que los que se suceden con la terapia hormonal, hecho que se puede observar en el estudio Eurolox [183] un estudio multicéntrico, doble ciego, realizado para evaluar los efectos uterinos en 1008 mujeres en postmenopausia que fueron randomizadas a recibir raloxifeno o 2 mgs/día de 17 beta-estradiol más 1 mgs/día de acetato de noretisterona en un esquema continuo.

El raloxifeno tiene su indicación precisa en la postmenopausia para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, como ha sido señalado por un amplio ensayo clínico randomizado, denominado “Multiple Outcomes of Raloxifeno Evolution” (MORE) [182,184,185,186], existiendo aprobación al respecto por la FDA desde 1998. Nunca debe recomendarse en mujeres con síntomas climatéricos ni en mujeres en premenopausia ya que el raloxifeno no disminuye, pudiendo incluso incrementar la presencia de síntomas vasomotores. Es importante señalar que el raloxifeno tiene un efecto favorable sobre lípidos al disminuir las LDL-colesterol, pero no es capaz de incrementar las HDL-colesterol y tampoco incrementa los triglicéridos, como si lo hace la administración de estrógenos por vía oral. El raloxifeno no incrementa la sensibilidad mamaria, no tiene aún indicación en el manejo del cáncer de mama y tampoco se indica en el manejo de los cambios hipotróficos o atróficos del epitelio urogenital. Sigue siendo limitada la información sobre el efecto en el estado de ánimo y en la cognición. Aunque hace algunos años se generaron controversias para su clasificación e indicaciones por sus acciones diversas, hoy debe señalarse que no se considera terapia hormonal, estando, como se ha señalado, orientado a la prevención y manejo de la osteoporosis. El raloxifeno incrementa el riesgo de tromboembolismo venosos pero a diferencia de los estrógenos y del tamoxifeno no causa incremento en el riesgo de hiperplasia ni cáncer endometrial

El MORE [182,186] es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, iniciado en 1994, para evaluar si tres años de uso de raloxifeno producían disminución en el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis [186], siendo otro de los objetivos determinar la incidencia de cáncer de seno [182]. El estudio fue adelantado en 180 centros clínicos de 25 países, principalmente en Estados Unidos y en Europa. Se incluyeron 7705 mujeres, con edad promedio 66.5 años, rango de 31 a 80 años, con 18.8 años promedio desde la menopausia y teniendo antecedente de cáncer de seno el 12.2%. Las participantes tenían osteoporosis definida como densidad mineral ósea de -2.5 SD por debajo del promedio de mujeres jóvenes normales. Se excluyeron mujeres con cáncer de seno, cáncer endometrial, sangrado uterino anormal, accidente cerebro vascular, enfermedad tromboembolica y las mujeres que en los seis meses previos habían recibido estrógeno, andrógeno o corticoides. Todas las participantes recibieron 500 mgs/día de calcio y 400 – 600 UI/día de colecalciferol. La población fue aleatorizada así: 2567 mujeres a recibir placebo, 2557 a recibir 60 mgs/día de raloxifeno y 2572 a recibir 120 mgs/día de raloxifeno.

No existía diferencia estadística significativa entre los tres grupos. 1924 (75%) de las asignadas a placebo y 3977 (78%) a los grupo de raloxifeno completaron los tres años de seguimiento. La Tabla N° 19 presenta las características demográficas de la población a estudiar. 54 eventos de cáncer de seno de presentaron en las 7705 mujeres participantes. 32 eventos de cáncer de seno, incluidos los canceres invasivos, no invasivos o de invasión incierta, entre las 2576 mujeres del grupo placebo que equivalen a 7484 mujeres/años de seguimiento y a 4.3 eventos totales de cáncer de seno por cada 1.000 mujeres/año, frente a 22 eventos en 5129 mujeres que utilizaban raloxifeno que equivalen a 15007 mujeres/año de seguimiento y a 1.5 eventos totales de cáncer de seno por cada 1.000 mujeres/año. Cifras que permiten encontrar RR: 0.35 (IC: 0.21 – 0.58), diferencia significativa que señala la reducción del riesgo total de cáncer de seno. Cuando se toman en consideración sólo cáncer de seno invasivo se presentaron 27 eventos en el grupo placebo o sea 3.8 cáncer invasivo de seno por 1.000 mujeres /año frente a 13 eventos en el grupo raloxifeno, o sea 0.9 por 1.000 mujer/año, para RR: 0.24 (IC: 0.13 – 0.44). Ello significa que se necesitan tratar 126 mujeres para prevenir un caso de cáncer de seno invasivo. La reducción en el riesgo de cáncer de seno invasivo fue similar con las dos dosis estudiadas. Para 60 mgs/día de raloxifeno, el RR: 0.22 (IC: 0.10 – 0.56). Ello significa una reducción del 76% en el riesgo de nuevo cáncer de seno invasivo, al realizar seguimiento por 40 meses, en mujeres en postmenopausia, con osteoporosis.

La publicación [182] señala efectos desventajosos propios del raloxifeno sobre oleadas de calor, las cuales fueron referidas en el 6.4% de las mujeres que recibían placebo, en el 9.7% de las que recibían 60 mgs/día de raloxifeno y en el 11.9% de las que recibían 120 mgs/día, debido al incremento que genera en las oleadas de calor, el raloxifeno no se recomienda durante la transición menopáusica.

El estudio MORE [186] señala que el riesgo de tromboembolismo venoso es 3.1 veces mayor entre las mujeres de raloxifeno que las de placebo, lo cual se relaciona con el efecto estrogénico que tiene el raloxifeno. 8 eventos en el grupo placebo y 49 en los dos grupos de raloxifeno, para un RR: 3.1 (IC: 1.5 – 6.2). Debe señalarse y recordarse que las mujeres que tienen antecedente de trombosis venosa o embolismo pulmonar no deben recibir raloxifeno, y tampoco estrógenos. Si los reciben y van a ser sometidos a cirugía mayor o a inmovilización deben suspenderlos [182]. Además el raloxifeno disminuye el LDL-Colesterol pero no modifica los niveles de las HDL-Colesterol.

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