Metotrexate

5.18 

Marie Claire Berrouet Mejia Médico Especialista en Toxicología Clínica Universidad de Antioquia Toxicóloga Clínica Hospital General de Medellín y Clínica Soma Docente de Farmacología y Toxicología Universidad CES, Medellín Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC–

Generalidades 

El metotrexato (MTX) es un antimetabolito que actúa como antagonista del ácido fólico el cual está aprobado en el manejo de enfermedad trofoblastica, embarazo ectópico, artritis reumatoidea, psoriasis, micosis fungoide, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegener neoplasias entre otros1-3.

La gran mayoría de la toxicidad es causada por sobredosis, o utilización inadecuada de otras vías de administración1-3.

Por ser un medicamento de alto riesgo es importante que el personal de salud este familiarizado con los síntomas y signos que sugieran toxicidad para iniciar un diagnóstico temprano

Farmacocinética 

Con respecto a la farmacocinética los niveles pico se alcanzan entre 30 minutos y 2 horas pos ingestión, la biodisponibilidad es de aproximadamente 60% a dosis de 30mg/m2 pero puede disminuir con dosis mayores, se distribuye lentamente al tercer espacio, tiene un volumen de distribución bajo (0.18L/kg) y una unión a proteínas del 50%2-4.

Medicamentos como trimetoprim, sulfametoxazol, probenecid y salicilatos pueden aumentar la fracción libre. En niños se reporta una vida media entre 0.7 y 5.8 horas, en adultos la vida media es variable y es importante resaltar que el metrotrexate tiene una depuración en tres fases: la eliminación inicial va desde 0.75 horas, posteriormente la segunda vida medida es entre 2 y 3.4 horas, para finalizar la tercera fase que es más larga, entre 8 y 10 horas; esta última se puede prolongar en pacientes con falla renal y esto, aumenta la toxicidad2-4.

Algunos plantean que la vida media puede variar según la dosis.

Entendiendo esto se reporta 3–10 horas para dosis bajas y entre 8–15 horas para dosis más altas, pues es posible acumularse en terceros espacios llevando a que la vida media se prolongue, con respecto a su inicio de acción; como modulador de la enfermedad o antirreumático es entre cuatro y seis semanas2-4.

Dentro de las interacciones reportadas como mayores se presentan con trimetropim sulfa, aines (nimesulide, indometacina), inhibidores de bomba de protones, penicilinas, fenitoina, aumentando riesgos de toxicidad hematológica y nefrotoxicidad1,2,8,9.

Con respecto a las dosis terapéuticas de MTX estás varían según su indicación utilizándose por ejemplo en artritis reumatoide dosis entre 5 a 20 mg semanal, en embarazo ectópico 1mg/kg intramuscular o 50mg/m2. El término altas dosis se deja para dosis mayores o iguales a 500mg/m2, generalmente utilizadas en el manejo de neoplasias3-6.

Toxicodinamia 

Este medicamento posee una estructura bioquímica similar al ácido fólico e inhibe competitivamente a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) previniendo la formación de tetrahidrofolato necesario para la síntesis de ácidos nucleicos e interfiriendo con la síntesis de DNA, esto a su vez explica la actividad antiproliferativa e inmunosupresora, afectando principalmente a células que se encuentran en fase S del ciclo celular 1-4.

Como parte de un proceso normal, residuos de glutamato se adicionan a los carboxifolatos por la enzima folil-poliglutamato-sintetasa (FPGS), proceso conocido como poliglutamación, el cual es importante para mantener los niveles de folatos, el MTX puede intervenir en este proceso por la misma enzima convirtiéndose en MTX-poliglutamado (PGMTX) aumentando el efecto antiproliferativo, este metabolito puede inhibir enzimas como aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida AICAR transformilasa y la síntesis de timidilato el cual es fundamental en la síntesis de DNA6,7,8.

Manifestaciones clínicas 

Los riesgos asociados al uso de MTX son gastrointestinales, dermatológicos, metabólicos, neurológicos, hepáticos, hematológicos y renales.

Dentro de las reacciones adversas cardiovasculares reportadas están: trombosis arterial, trombosis venosa, pericarditis, vasculitis.

En las dermatológicas se ha reportado alopecia y toxicodermias como Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica toxica. Dentro de las hematológicas se encuentran trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia. Con respecto a las hepáticas el espectro es amplio y va desde un aumento de enzimas hepáticas hasta falla hepática.

La toxicidad asociada al MTX depende de la vía, dosis y tiempo. El compromiso de medula ósea se puede observar hasta en el 25% de los pacientes que utilizan el MTX como parte de esquemas para quimioterapia1.

La pancitopenia puede ocurrir en las primeras dos semanas pos exposición aguda o en exposiciones crónicas11,12.

La ingestión aguda es generalmente de mejor pronóstico que en los pacientes que lo venían tomando y tienen errores en la medicación, la toxicidad más grave se puede presentar con la administración por vía parenteral o intratecal, en este escenario la causa de muerte es sepsis y falla orgánica múltiple1. 

Dosis mayores o iguales a 5000 mg/m2 (130mg/kg) se asocian a gran nefrotoxicidad y esta puede empeorar en presencia de otros nefrotóxicos como los AINES. Con respecto a la toxicidad neurológica se reporta en un 5-15% de los casos y dentro de las manifestaciones se encuentran convulsiones, paresias, meningismo, mareo, cefalea, leucoencefalopatia y en algunos casos se observan cambios en el LCR como pleocitosis11.

Diagnóstico 

Se debe sospechar la intoxicación en todo paciente con nexo epidemiológico alteraciones hepáticas (siendo el patrón hepatocelular, el más común sin embargo también puede existir patrones colestásicos o mixtos) y alteraciones hematológicas1… Se reporta que en pacientes expuestos a altas dosis las manifestaciones más comunes son: aumento de ALT (81%), náusea y vómito (66%), mucositis (33%), dermatitis (18%), leucopenia (11%), trombocitopenia (9%), aumento de creatinina (7%)11,12.

Entendiendo esto en el abordaje del paciente con sospecha de toxicidad por MTX es importante contar con hemoleucograma, pruebas de función renal, de función hepática, el resto de ayudas diagnósticas deben individualizarse según la clínica del paciente11. En el escenario crónico el HLG debe ser valorado hasta el día 1411.

Sería ideal tener niveles de MTX pero en nuestro país no son disponibles frecuentemente y el inicio de la terapia no debe retrasarse11.

Manejo de la toxicidad 

En el caso de una sobredosis intencional por vía oral, si está dentro del tiempo de medidas de descontaminación (una hora) se recomienda lavado y administración de dosis múltiples de carbón activado. En el resto de escenarios es fundamental una buena hidratación y esta reportado la utilidad de la alcalinización urinaria monitorizando que el pH urinario permanezca entre 7 y 811.

El antídoto especifico es ácido folínico el cual debe ser administrado lo más rápidamente posible y es importante resaltar que no hay que esperar los niveles de metotrexate para iniciar el manejo de rescate con ácido folínico sobre todo en pacientes que venían recibiendo altas dosis >500 mg/m2. En otros países está disponible la glucarpidasa, pero en Colombia no está disponible11.

Con respecto al ácido folínico es necesario resaltar:

Que después de la absorción del ácido fólico, este es reducido por la dihidrofolatoreductasa (DHFR) a ácido tetrahidrofolico (THF); esta forma es precursora de formas biológicamente activas como el 5-formil ácido tetrahidrofolico más conocido como ácido folinico o leucovorin. Es necesaria la administración de ácido folinico entendiendo que es esta forma la que no requiere la acción de la DHF (enzima inhibida por el MTX).

El manejo con leucovorin se utiliza hasta que se tenga niveles menores a 0.01μmol/L o hasta que mejoren los parámetros hematológicos. Con respecto a la seguridad de éste, se han reportado con frecuencia no definida: rash, urticaria, reacciones anafilactoides y trombocitopenia11.

En cuanto a las dosis de leucovorin existen algoritmos según la concentración de metotrexate, pero en términos generales las dosis de rescate van desde 10mg/m2 a 25 mg/m2 por vía IM o IV cada 6 horas por 72 horas. Esta dosis se puede aumentar hasta 100mg/m2 en pacientes con compromiso renal (ver Esquema en manejo de antídotos).

En pacientes con falla renal se ha utilizado la hemodiálisis

Criterios de remisión 

No existe en la literatura una recomendación de a donde y cuando remitir al paciente, sin embargo, es importante que en la anamnesis al identificar la  presencia de dosis altas, sobredosificación y compromiso hematológico, hepático o neurológico, el paciente debe ser remitido a un nivel de salud de alta complejidad; una vez en ésta, el manejo debe ser interdisciplinario por diferentes especialidades que involucren urgencias, toxicología clínica, medicina interna, nefrología o hematología según el caso. El traslado a Unidad de Cuidado intensivo, o Cuidados Especiales por necesidad de aislamiento protector se debe considera ante la presencia de complicaciones como neutropenia grave, mucositis.

Si en caso se presentó por intento de suicidio, siempre debe ser valorado el paciente por Psiquiatría para su tratamiento respectivo

Referencias

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