Ingesta de Metanol

7.2 Metanol

Pilar Julieta Acosta G. Médica Toxicóloga Clínica Hospital Santa Clara ESE, Bogotá Docente y Coordinadora Programa de Postgrado Toxicología Clínica U. Rosario, Bogotá

María Cristina Barbosa V. Médica Residente III año Toxicología Clínica U. Rosario, Bogotá

Miguel Antonio Tolosa R. Médico Residente III año toxicología clínica U. Rosario Bogotá

Generalidades 

El metanol o alcohol metílico fue aislado en 1661 mediante la destilación del boj (género de planta perteneciente a la familia Buxáceas) por Robert Boyle, sin embargo, en el antiguo Egipto ya era utilizado como un componente del fluido de embalsamamiento.

La composición molecular fue determinada en 1834 por Jean-Baptiste Dumas y Eugene Peligot. El alcohol metílico es conocido como alcohol de madera ya que puede ser producido de la destilación destructiva de la misma.

Los alcoholes son hidrocarburos que contienen un grupo hidroxilo (-OH) y el más simple es el alcohol metílico (CH3OH), que a temperatura ambiente es un líquido incoloro, inflamable y tóxico. Tiene un peso molecular de 32 Daltons, densidad 0.79 g/cc y su punto de ebullición es 65ºC.

El metanol es ampliamente utilizado en la producción de ciertos plásticos, textiles sintéticos y como disolvente en la industria de pinturas, barnices, thinner, lacas y líquidos de fotocopiadora, además se encuentra en productos químicos como el combustible de avión, combustible para estufas de camping, líquido limpiador de parabrisas; también es un disolvente utilizado en productos de hogar como limpiavidrios, cosmética (perfumes) y aunque es producto metabólico del edulcorante artificial aspartame, las cantidades de esta fuente parecen no ser tóxicas1.

Desafortunadamente aún se utiliza como adulterante de las bebidas alcohólicas por su bajo costo y fácil consecución.

Toxicocinética y toxicodinamia 

La dosis tóxica mínima de metanol no esta bien establecida, aunque se considera dosis letal 1 g/kg (1.2 ml/kg)2 con una variabilidad entre 15 ml y 250 ml, esto depende de la concentración de metanol que contenga la sustancia ingerida por el paciente3, se desconoce la dosis requerida para causar toxicidad ocular.

La principal vía de toxicidad de metanol es la ingestión, sin embargo, hay reportes de toxicidad después de la exposición inhalada y absorción por piel4. Posterior a la ingesta, alcanza niveles séricos máximos entre 30 y 90 minutos, se distribuye ampliamente en el cuerpo con una vida media de distribución de 8 minutos5, tiene un volumen de distribución de 0.6 a 0.77 L/Kg6.

Su metabolismo es hepático y son sus metabolitos (formaldehído y ácido fórmico) los que generan toxicidad en los pacientes. El metanol es oxidado a formaldehido por la alcohol deshidrogenasa, una reacción lenta, siendo este el paso limitante de la velocidad de la reacción.

La vida media del formaldehido es corta, aproximadamente 2 minutos, por lo que no se acumula; posteriormente es oxidado a ácido fórmico por la aldehído deshidrogenasa, éste es el metabolito más tóxico.

El ácido fórmico se disocia en 1 catión hidrógeno (disminuyendo pH) y 1 anión formato (causa acidosis metabólica con anión gap elevado), que a su vez se reduce a dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O), reacción “dependiente” de la presencia de tetrahidrofolato para formar 10-formil tetrahidrofolato, esta reacción es lenta, por lo que el ácido fórmico puede acumularse. El dióxido de carbono (CO2) y H2O se eliminan a través de la respiración y la orina; y entre el 5- 10% del metanol es eliminado por estas 2 vías sin cambios7.

El ácido fórmico inhibe la citocromo c oxidasa a través la unión al hierro férrico del grupo Hemo de esta enzima8 causando:

Una disminución en la síntesis de ATP, adicionalmente la formación de iones hidrogeno al disociarse, aumenta la acidosis metabólica; ésta desencadena la formación de aniones superóxido y radicales hidroxilo generando peroxidación lipídica, daño en las membranas celulares y daño mitocondrial.

La forma de ácido no iónico es capaz de cruzar las membranas biológicas, incluyendo la barrera hemato-encefálica, por lo tanto, un entorno más ácido favorece la mayor penetración a sistema nervioso central9, donde hay zonas particularmente susceptibles a los efectos adversos del acido fórmico, como la retina, el nervio óptico y los ganglios basales, probablemente debido a la densidad mitocondrial.

Manifestaciones clínicas 

En la intoxicación por metanol el curso clínico se divide en tres periodos, los cuales pueden variar según la cantidad de metanol ingerida, el inicio oportuno de tratamiento adecuado y por condiciones individuales del paciente (por ejemplo, severidad de acidosis metabólica al ingreso, uso concomitante de etanol previo ingreso a urgencias)3, 9-11.

• Periodo inicial: el paciente puede estar asintomático, tener síntomas de embriaguez o síntomas gastrointestinales inespecíficos. Existe una mínima disminución de la actividad del sistema nervioso central, debilidad, sensación vertiginosa y náuseas
• Latente: en promedio dura de 6-30 horas (pero puede no presentarse o demorarse en manifestarse aún más por el consumo de alcohol etílico) y está relacionado con el metabolismo del metanol a ácido fórmico. El paciente usualmente se encuentra asintomático.
• Periodo final: al acumularse suficiente cantidad de formato se manifiesta por presencia de acidosis metabólica, complicaciones visuales y mayor compromiso en sistema nervioso central. Es en este lapso donde el paciente tiene mayor riesgo de presentar secuelas, complicaciones severas y muerte.

Embriaguez y manifestaciones en sistema nervioso central (SNC):

Todos los alcoholes producen embriaguez dependiendo de la cantidad administrada, sin embargo es menor con metanol que con cualquier otro alcohol11. La no presencia de embriaguez, no excluye la ingesta de alcohol, principalmente en personas con consumo crónico del mismo9,11.

El deterioro clínico se relaciona con síntomas secundarios a la producción de ácido fórmico dados por cefalea, confusión y estupor. Si se acumula cantidad suficiente de formato se pueden generar convulsiones 12.

En casos severos el paciente puede llegar a edema y herniación cerebral11.

Síntomas gastrointestinales:

Son correspondientes a síntomas inespecíficos y generales producto de irritación de mucosa intestinal que desencadena dolor en epigastrio, náuseas, emesis9. En caso de dolor abdominal se debe descartar presencia de pancreatitis11.

Alteraciones visuales:

Usualmente aparecen al final de la fase latente y pueden manifestarse como leve pérdida en agudeza visual, visión borrosa, visión en copos de nieve, visión en manchas o ceguera total con pérdida de percepción de la luz12. Al parecer la severidad de la acidosis metabólica al ingreso es el factor pronóstico más asociado al daño visual13,14.

Otros síntomas:

Pueden presentar desde hiperpnea o respiración de Kussmaul secundario a acidosis metabólica hasta llegar a falla respiratoria (de mal pronóstico con una mortalidad que puede llegar al 75%3. Otras complicaciones son: lesión renal aguda, rabdomiólisis, falla cardiaca, hipotensión y edema pulmonar.

Diagnóstico y laboratorios recomendados

El diagnóstico de la intoxicación por metanol se basa en una buena historia clínica en la que se sospeche ingestión del mismo; acompañado de hallazgos clínicos característicos como acidosis metabólica con brecha anionica elevada y alteraciones visuales11,15,16. Por otra parte en todo paciente que ingrese con acidosis metabólica o pérdida de agudeza visual de etiología no clara se debe descartar ingesta de metanol3.

Se recomienda tomar los siguientes laboratorios:

Niveles séricos de metanol y acido fórmico:

Solo algunos laboratorios tienen disponibilidad de técnicas para determinar la presencia de estas sustancias17.

En caso de que se puedan realizar, se debe anotar la hora en que se tomó la muestra ya que entre más tarde se tomen muestras los niveles séricos de metanol van a ser menores y los de metabolitos como ácido fórmico (o formato) van a ser mayores9,11; incluso los niveles de formato pueden ser predictores de desarrollo de secuelas y de mortalidad13,17.

Gases arteriales, lactato y electrólitos:

En todo paciente con sospecha de intoxicación por metanol se deben tomar gases arteriales, lactato y electrólitos al ingreso y de forma periódica durante el seguimiento ya que no solo nos permite realizar enfoque diagnóstico, sino que es una herramienta útil para establecer el tipo de terapia a realizar y seguimiento del paciente10,13,18.

Brecha aniónica (anión gap):

El anion gap (brecha aniónica) es la diferencia entre aniones y cationes medidos en plasma ([Na+] + [K+]) − ([Cl−] + [HCO3−]).

Una vez que el paciente desarrolla acidosis metabólica el anion gap aumenta a medida que se metabolice mayor cantidad de metanol y empeore el estado de acidosis del paciente19.

Sin embargo si el paciente ingresa tempranamente al servicio de urgencias puede encontrarse sin acidosis metabólica y sin anion gap elevado a pesar de ingesta de grandes cantidades de metanol debido a que este aún no se ha metabolizado9.

Brecha osmolar (osmolar gap):

La osmolaridad sérica se puede medir directamente a través de un tonómetro (osmómetro) o se puede estimar midiendo la concentración de sustancias osmóticamente activas (sodio, glucosa, nitrógeno ureico) y reemplazando sus valores en fórmulas para determinar la “osmolaridad calculada” : (2([Na+ mEq/L] ) + ([glucosa mg/dL] /18) + ([BUN mg/dL]/2.8)) (11). La brecha osmolar es la diferencia entre la osmolaridad sérica medida por el laboratorio y la calculada y su valor normal es entre -14 y +10 mOsm/L11,20,21.

Se usa para tamizar la presencia de otras sustancias osmóticamente activas de origen exógeno (por ejemplo metanol o etilenglicol). En el caso de metanol, a medida que éste se va a metabolizando, el osmolar gap va a ser menor. Otras sustancias o condiciones que pueden elevar el osmolar gap son: etanol, acetona, manitol, hipertrigliceridemia e hipergamaglobinemia10,15.

Imágenes:

Se recomienda tomar tomografía computarizada de cráneo simple en pacientes que ingresen con sospecha de ingesta de metanol, no solo por el estudio del síndrome de alteración del estado de conciencia sino porque la intoxicación por metanol se ha asociado con necrosis putaminal bilateral, necrosis difusa de sustancia blanca y lesiones focales hipotalámicas y cerebrales12.

Otros laboratorios:

Se recomienda tomar electrocardiograma de 12 derivaciones22, transaminasas, amilasa sérica, parcial de orina, función renal, cuadro hemático y glicemia. Se recomienda vigilar los estados de hiperglicemia, ya que se han asociado con aumento de mortalidad23.

Diagnóstico diferencial 

Es necesario realizar un diagnóstico rápido de la intoxicación por metanol para así iniciar el manejo, la presencia de acidosis metabólica de causa desconocida abre un sinnúmero de posibilidades diagnósticas que deben ser tenidas en cuenta y que son el diagnóstico diferencial de la intoxicación metílica.

Algunas entidades que cursan con brecha osmolar aumentada deben ser tenidas en cuenta, como la cetoacidosis, acidosis láctica, falla renal y pacientes críticamente enfermos que cursan con hiponatremia; en la mayoría de estas circunstancias la brecha osmolar está entre 15 y 20 mOsm/L, cuando ésta es mayor orienta a la presencia de un alcohol en sangre18,24.

Adicionalmente debe realizarse diagnóstico diferencial con otras sustancias y estados patológicos que puedan cursar con acidosis metabólica con anion gap elevado, entre las que se encuentran uremia, cetoacidosis diabética, intoxicación por hierro, salicilatos, cianuro, monóxido de carbono, metformina, isoniazida, entre otras25,26.

Tratamiento 

El abordaje del paciente intoxicado por metanol, al igual que en todos los pacientes inicia con el ABCDE (vía aérea, buena respiración, circulación, déficit neurológico y exposición) puede presentarse alteración del estado de conciencia por lo que se debe considerar asegurar vía aérea con intubación orotraqueal, la hipotensión generada por efecto del alcohol ingerido y del compromiso sistémico secundario requiere reanimación con líquidos isotónicos como primera medida; es importante además descartar hipoglicemia que en tal caso se manejará con soluciones dextrosadas: 5%, 10% o al 50% (esta última por vía central).

Aunque es infrecuente la aparición de convulsiones secundarias a la intoxicación deben ser manejadas con dosis convencionales de benzodiacepinas6.

Por las características del metanol y la rápida absorción no se indica la realización de lavado gástrico ni uso de carbón activado.

Es importante recalcar la importancia de que estos pacientes sean manejados por toxicólogo clínico, dado el compromiso del paciente y el riesgo de complicaciones o muerte en caso de no ser adecuadamente abordado y/o tratado.

En el manejo específico se consideran tres aspectos: bloqueo del metabolismo mediado por la alcohol deshidrogenasa, terapia de eliminación extracorpórea y tratamiento coadyuvante11,27.

1. Bloqueo del metabolismo mediado por alcohol deshidrogenasa

   
   Una parte fundamental del manejo de la intoxicación por metanol es evitar la formación de los metabolitos tóxicos, el etanol y el fomepizol cumplen esta función.
   
   Fomepizol o 4-metil pirazole, es un antagonista competitivo de la alcohol deshidrogenasa y presenta ventajas con respecto al etanol, tiene una dosis establecida, no produce alteración del estado de conciencia, no tiene riesgo de hipoglicemia, no produce síntomas gastrointestinales, no requiere monitoreo, sin embargo en Colombia, a la fecha, no se cuenta con este medicamento, razón por la cual se utiliza el etanol como antídoto. La presentación en ampollas es de 1g/mL (1.5mL), se administra una dosis de carga de 15mg/kg IV y se continúa a 10mg/kg cada 12 horas IV por 4 dosis11.
   
   El etanol tiene una mayor afinidad por la enzima alcohol deshidrogenasa previniendo el metabolismo del metanol a sus productos tóxicos9. La concentración de etanol que se debe alcanzar y mantener debe estar entre 100 y 150mg/dl, inicialmente debe monitorearse la concentración de etanol cada dos horas para verificar que se haya alcanzado la concentración adecuada. El etanol se puede administrar vía oral o vía intravenosa, las concentraciones de 20 a 30% por vía oral y 5 a 10% por vía endovenosa son bien toleradas6,11.
   
   Etanol debe iniciarse si la concentración de metanol es mayor a 20 mg/dl, o si hay historia documentada de ingesta reciente de cantidades tóxicas de metanol, junto con un osmolal gap >10mosm/L o si hay alta sospecha de ingesta de metanol con al menos dos de los siguientes criterios: pH arterial menor 7.3, bicarbonato plasmático o concentración de CO2 menor 20mmol/L u osmolal gap mayor a 10mosm/L9.
   

   Dosis de carga:
   

   Presentación ampollas de 5ml, 10 ml y Frascos de 50 ml (etanol absoluto al 96% y 99%), dado que la concentración tolerada para la administración endovenosa es del 10%, se realiza una dilución para obtener esta concentración, así: 50cc del etanol al 96% o 99% se mezcla con 450cc de DAD5% quedando una solución al 10%.
   
   Para conocer la cantidad de etanol que se debe administrar usa una formula abreviada (ver tabla Nº 67) o se aplica la siguiente fórmula basada en las condiciones farmacocinéticas del etanol:
   
   Volumen de etanol = [alcoholemia deseada (mg/dL) * volumen distribución etanol * peso del paciente] / [% de la solución a utilizar * gravedad específica del etanol] Conociendo que el volumen de distribución del etanol es 0.6 L/kg y la gravedad específica 0,79 gr/mL, el porcentaje de la solución corresponde a la concentración del etanol que se va a utilizar6.
   
   

   Ejemplo:
   

   Dosis de carga para un paciente de 70 kg, se desea alcoholemia de 150mg/ dL, se usará ampollas de etanol con una solución al 10%. Reemplazamos la formula:
   
   Volumen de etanol/ Dosis de carga= [150 mg/dL) * 0.6 L/kg * 70kg] / [etanol al 10% * 0.79 gr/mL] Volumen de etanol/ Dosis de carga = 797 mL IV de carga
   
   

   Dosis de mantenimiento:
   

   Ya que la eliminación del etanol es constante, cada hora las concentraciones de etanol van a disminuir en promedio 20mg/dl, que es lo que deberá reponerse por hora para mantener la alcoholemia deseada. Se usará la siguiente formula:
   
   Volumen de etanol / mantenimiento = [Volumen de etanol ml (dosis de carga) * elimación de etanol por hora] / Alcoholemia deseada mg/dL]
   
   Ejemplo:
   
   Para el mismo paciente de la dosis de carga, se reemplazará la formula para obtener el volumen en mL de mantenimiento:
   
   Volumen de etanol / mantenimiento = [797 ml (dosis de carga) * 20 mg/dL/hora] / 150 mg/dL]
   
   Volumen de etanol / mantenimiento = 106 mL de etanol al 10% por hora IV Si se va a utilizar alcohol etílico con una concentración mayor al 10%, por ejemplo, aguardiente (29%), se debe administrar por vía oral (sonda nasogastrica), se pueden utilizar las mismas formulas, solo se reemplazará los datos de alcoholemia deseada y porcentaje de la solución a utilizar.
   

   Ejemplo:

   
   Dosis de carga y mantenimiento para un paciente de 70 kg, se desea alcoholemia de 130mg/ dL, se usará aguardiente (29%). Reemplazamos las formulas:
   
   Primero, Volumen de etanol/ Dosis de carga= [130 mg/dL) * 0.6 L/kg * 70kg] / [ etanol al 29% * 0.79 gr/mL]
   
   Segundo, Volumen de etanol/ Dosis de carga = 238 mL VO de carga
   
   Tercero, Volumen de etanol / mantenimiento = [238 ml (dosis de carga) * 20 mg/dL/hora] / 130 mg/dL]
   
   Cuarto, Volumen de etanol / mantenimiento = 37 mL de etanol al 29% por hora VO

La terapia con etanol debe continuarse hasta que la concentración de metanol sea menor a 20mg/dL, el paciente esté asintomático y el pH arterial normal6.

2. Terapia de eliminación extracorpórea 

Considerando las características farmacocinéticas del metanol, una opción terapéutica es la hemodiálisis, esta elimina el metanol y el formato y ayuda a corregir la acidosis metabólica28.

La modalidad de hemodiálisis intermitente es la de escogencia en este caso, las terapias continuas están aceptadas sino se cuenta con la intermitente. Se recomienda uso de hemodiálisis cuando clínicamente la intoxicación es severa (coma, convulsiones, nuevos déficit visuales), acidosis metabólica con pH menor de 7.15 y que sea persistente a pesar de las medidas de soporte y antídotos; anión gap mayor a 24 mO1.

Cuando se dispone de metanol cuantitativo se considera realizar hemodiálisis si la concentración de éste es mayor a 50mg/dL en ausencia de tratamiento con inhibidor de alcohol deshidrogenasa, o concentraciones mayores a 60mg/dL de metanol cuando se está usando etanol como antídoto o de 70mg/dL si el antídoto es fomepizol.

Los inhibidores de la enzima alcohol deshidrogenasa deben continuarse durante la terapia extracorpórea, aumentando la dosis. La terapia extracorpórea se suspende cuando las concentraciones de metanol son menores a 20mg/dL y haya mejoría clínica15.

(Lea También: Absorción del Formaldehído)

3. Terapias coadyuvantes: 

Los folatos tienen utilidad en la intoxicación por metanol, al estimular la oxidación del formato a CO2, la cual esta mediada por folato; el uso de ácido fólico o su forma reducida el ácido folínico incrementa las reservas de tetrahidrofolato y la tasa de metabolismo de formato, la dosis de ácido fólico via oral que recomendada es de 1 mg/kg/dosis, máximo 50mg VO cada 4 horas por 24 horas27,29,30, en el tratamiento de la intoxicación por metanol se prefiere usar ácido folínico al no requerir reducción metabólica, si hay disponibilidad del mismo se usa IV, diluido en DAD 5%, con una velocidad de infusión para pasar en 30 minutos a una dosis de 1 mg/kg/dosis IV cada 4 horas por 24 horas.

El formato es la forma disociada del ácido fórmico, la cual es menos tóxica que la forma no disociada, ya que esta última tiene mayor afinidad por la citocromo oxidasa en la mitocondria, y tiene mayor facilidad de difundir en los tejidos, el uso de bicarbonato de sodio favorece la presencia de la forma ionizada y aumenta la excreción de formato al formar una trampa iónica de tal forma que se recomienda el uso de bicarbonato como coadyuvante en el terapia de la intoxicación metílica11 (ver capítulo de antídotos).

La gravedad de este tipo de intoxicación amerita siempre valoración por Toxicología Clínica para continuar manejo especializado y consideración de todas las medidas terapéuticas útiles en situación clínica grave.

En caso de intento de suicidio siempre se debe realizar evaluación y manejo por los especialistas de Psiquiatría.

Criterios de remisión 

1. Paciente con criterios de UCI
2. Imposibilidad para manejo adecuado de vía aérea y monitorización continua del paciente
3. No disponibilidad de laboratorio (e.g.: gases arteriales, medición de niveles de metanol y etanol, etc.).
4. Compromiso neurológico del paciente con requerimiento de TAC de cráneo
5. Alta sospecha de intoxicación y no disponibilidad de ninguna de las modalidades de tratamiento.

Criterios de UCI(31) 

1. Paciente con inestabilidad hemodinámica
2. Realización de hemodiálisis
3. Acidosis metabólica severa
4. Convulsiones o coma

Referencias

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Lecturas Recomendadas

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