Toxicidad por Litio

5.16 Litio 

Ruber H. Arias C. Médico Especialista en Toxicología Clínica Docente de Farmacología, Corporación Universitaria Remington, Medellín Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC

Marie Claire Berrouet Mejia. Médica Especialista En Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Docente de Farmacología y Toxicología Universidad CES, Medellín Toxicóloga Clínica Hospital General de Medellín, Medellín Toxicóloga Clínica de la Clínica Soma, Medellín Miembro de la Junta Directiva de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC

Generalidades 

El litio es un metal alcalino que se encuentra en forma de sales, disperso en aguas manantiales y en algunas rocas volcánicas. Como medicamento es utilizado para tratamiento del trastorno afectivo bipolar, por su efecto como estabilizador de ánimo y también está indicado en otras enfermedades como depresión refractaria.

La toxicidad por litio se asocia a riesgos neurológicos, cardiovasculares y renales que puede ser reversibles, sin embargo, con el uso crónico se presenta daño renal y neurológico que puede llegar a ser irreversible. Cada tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq/L y puede aumentar los valores séricos de litio en promedio 0.3 mEq/L, con un rango terapéutico estrecho de 0.6- 1.2 mEq/L, entendiendo esto es importante identificar como aumenta el riesgo de toxicidad en pacientes ancianos, con falla renal o desequilibrio electrolítico, dieta baja en sal; dentro de la interacciones con medicamentos más importante se encuentran AINE, diuréticos, IECAS, betabloqueadores y anticonvulsivantes.

Farmacocinética

 La absorción del litio es rápida en tracto gastrointestinal con un pico de concentración en sangre luego de 1 hora y de 4 horas para las presentaciones de liberación prolongada. En caso de sobredosis la absorción se torna variable.

Dentro de su cinética se destaca la no unión a proteínas y un volumen de distribución de 0.8 L/kg.

Su eliminación es por vía renal, el 80 % se reabsorbe y el 20 % se excreta inalterado. Debido a su similitud química con el sodio, las alteraciones en este último y el mal funcionamiento renal, repercuten directamente en las concentraciones plasmáticas de litio así por ejemplo, la hiponatremia produce una reabsorción del litio en el túbulo distal

Mecanismo de acción y toxicodinamia 

La acción terapéutica se explica por varias teorías como por ejemplo sinergismo con vías y receptores de serotonina y mayor liberación de neurotransmisores como acetilcolina. Además, plantean una regulación en los niveles de dopamina, glutamato y GABA. El litio se comporta como un inhibidor no competitivo de la enzima inositol monofosfatasa, disminuyendo los niveles del inositol y alterando la señalización por segundos y terceros mensajeros. La depleción del inositol afecta el metabolismo de neurotransmisores (colinérgicos, adrenérgicos y dopaminérgicos) y adicionalmente modula la actividad de procesos intracelulares activados en la corteza frontal e hipocampo.

Desde la perspectiva de la toxicidad del litio se han considerado modificaciones en la neurotransmisión, en la función de proteínas reguladoras como la GSK (glicógeno kinasa) y cambios en niveles de segundos mensajeros como IP3 (inositol trifosfato) y AMPc (adenosin monofosfato), con la característica de que este efecto toxico en nivel de sistema nervioso central es acumulativo. Desde el punto de vista de toxicidad el litio se comporta como un catión, compitiendo con el sodio y el potasio en el corazón y el riñón lo cual se relaciona con la toxicidad en estos órganos.

Manifestaciones clínicas 

En el tratamiento con litio los efectos adversos ocurren en 35 a 93 % de los pacientes y son dependientes de la dosis y duración de la terapia. En relación a los efectos tempranos los sistemas mayormente afectados son el gastrointestinal y sistema nervioso central. Los efectos tardíos pueden afectar diversos sistemas.

Cabe resaltar que a nivel renal, se presentan alteraciones entre el 20 a 70 % de los pacientes. Aún con niveles terapéuticos hay una disminución en la expresión de la Acuaporina-2 en el túbulo colector, lo que disminuye la reabsorción de agua llevando a deshidratación, la depleción de volumen asociada, incrementa la reabsorción proximal y por ende los niveles séricos del litio, aumentando su toxicidad.

Se ha propuesto una clasificación de toxicidad basada en los niveles séricos:

• Intoxicación moderada 1,5 a 2,5 mEq/L
• Intoxicación Grave 2,5 a 3,5 mEq/L
• Amenazante con la vida >3,5 meq/L

Sin embargo, se han reportado casos de toxicidad con valores séricos normales.

Hay tres tipos de intoxicación por litio: aguda, crónica agudizada y crónica.

La aguda ocurre en un paciente que no toma litio de manera habitual.

Normalmente son menos sintomáticos y el seguimiento se hace con niveles de litio y monitoreo de la función renal.

La intoxicación crónica agudizada ocurre en pacientes en tratamiento crónico y que toman una sobredosis. Esta forma de toxicidad es más severa que la intoxicación aguda, pues la eliminación del ion es más prolongada.

La intoxicación crónica ocurre en pacientes con tratamiento crónico cuya dosis se incrementó o en pacientes que tienen una alteración aguda de la función renal.

Los síntomas asociados con toxicidad leve incluyen letargia, somnolencia, mareo, temblor distal fino, debilidad muscular, nauseas, vómito y diarrea. La moderada se caracteriza por confusión, disartria, nistagmus, ataxia, mioclonías y cambios electrocardiográficos, mientras que la toxicidad grave presenta compromiso severo del estado de conciencia, hiperreflexia, convulsiones, síncope, insuficiencia renal, coma y muerte.

La manifestación más común de la intoxicación por litio, independiente del grado de toxicidad es la alteración del estado mental, seguido de síntomas gastrointestinales.

Es importante resaltar que incluso con niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico se pueden encontrar cambios electrocardiográficos en pacientes que están en tratamiento con litio, hay cambios en la morfología de la onda T, disfunción del nodo sinusal, bloqueo aurículo ventricular y prolongación del intervalo QT. En los casos de toxicidad es más frecuente que se presenten bradiarritmias, pero por otros factores como alteraciones electrolíticas puede haber taquicardia ventricular.

Ayudas diagnósticas 

El diagnóstico es clínico, dentro de las ayudas que permiten evidenciar toxicidad y cambiar conductas está:

• Electrocardiograma, es posible encontrar prolongación del QT, cambios en la onda T, bradicardia, bloqueo aurículo ventricular, QRS ensanchado entre otros.
• Niveles plasmáticos de litio: rango terapéutico de 0.6 a 1.0 mEq /L
• Función renal relacionada con el compromiso de este órgano en intoxicación crónica y por la eliminación renal del litio
• Electrolitos incluyendo sodio, potasio, magnesio.
• Hemoleucograma no contribuye a cambiar una conducta pero es importante resaltar la importancia de su interpretación siendo la leucocitosis un hallazgo frecuente.

(Lea También: Intoxicación por Salicilatos)

Tratamiento 

Es necesario suspender el litio y los medicamentos que favorecen su acumulación, solo en intoxicación aguda con ingestas tóxica en menos de una hora hay indicación de lavado gástrico y de irrigación gastrointestinal total con polietilenglicol, al igual que tras la ingesta de tabletas de liberación prolongada a una dosis de 1 a 2 sobres diluidos en 1.5 a 2 L de agua, y se administra 1 vaso de la preparación cada 10 minutos hasta que las heces sean claras; el carbón activado NO tiene utilidad.

Entendiendo la alta frecuencia de alteraciones en el sensorio es importante asegurar la vía aérea y evitar en la secuencia de intubación medicamentos que contribuyan a la disminución del umbral convulsivo. Es fundamental una buena reposición de pérdidas de volumen para lo cual se recomienda manejo con cristaloides isotónicos tipo Lactato de Ringer para evitar la acidosis hiperclorémica. Considerar si hay indicación para el lavado gástrico en casos agudos, este no tiene ninguna indicación en caso de toxicidad crónica.

La hemodiálisis es la principal modalidad para remover el ion, ésta logra reducir los niveles plasmáticos en 1mEq/L de litio por cada cuatro horas de tratamiento.

En ocasiones se requiere de sesiones repetidas hasta lograr niveles aceptables.

Idealmente, la decisión de llevar el paciente a hemodiálisis no debe demorar más de 8 a 12 horas, basados obviamente en la disponibilidad de los niveles de litio, función renal y la clínica del paciente.

Las indicaciones de hemodiálisis son:

en cualquier paciente con niveles de litio >6 mEq/L; tratamiento crónicos con litio y valores >4 mEq/; niveles entre 2,5 a 4 mEq/L con síntomas neurológicos, insuficiencia renal, inestabilidad hemodinámica o deterioro clínico progresivo; con niveles <2,5 mEq/L solo si el paciente tiene alteraciones para la eliminación del litio (por ejemplo enfermedad renal crónica), aumentos de niveles plasmáticos de litio desde el ingreso a los servicios de urgencias u hospitalización o en quienes no se logre la disminución de los niveles plasmáticos mayores a 1 mEq/L en las primeras 30 horas de terapia.

La secuela más importante es el síndrome de neurotoxicidad irreversible por litio. Sus síntomas se explican por disfunción cerebelar permanente, síndrome extrapiramidal persistente, disfunción del tallo y demencia. También puede presentarse de manera atípica como una mielinólisis póntica central y neuritis óptica retrobulbar.

Criterios de remisión 

Todo paciente intoxicado por litio debe ser remitido a valoración y manejo por un médico especialista en Toxicología Clínica, dado la alta probabilidad de complicaciones.

Todo paciente intoxicado por litio en el contexto de un intento de suicidio siempre deberá ser evaluado por médico especialista en Psiquiatría.

Si no se tiene la posibilidad de efectuar terapia de reemplazo renal con hemodiálisis el paciente debe ser remitido a una institución donde se tenga esta modalidad de tratamiento.

Criterios de UCI 

Se recomienda manejo en unidad de cuidados intensivos para los pacientes que presenten signos de neurotoxicidad como convulsiones, alteración del sensorio que no responda al manejo inicial que tengan indicaciones para hemodiálisis.

Los pacientes con síntomas moderados o graves de intoxicación y signos de cardiotoxicidad como hipotensión, taquicardia, bloqueo aurículo ventricular, hipertonía e hipertermia deben recibir manejo en unidad de cuidados intensivos.

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