Intoxicaciones por Anticonvulsivantes

5.3 Anticonvulsivantes  

Marie Claire Berrouet Mejia. Médica Especialista en Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Docente de Farmacología y Toxicología Universidad CES, Medellín. Toxicóloga Clínica Hospital General de Medellín, Medellín Toxicóloga Clínica Clínica Soma, Medellín Miembro de la Junta Directiva de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC

Vania Cristina Chica Londoño. Médica Especialista en Toxicología Clínica, Universidad de Antioquia Médica del Instituto Psicoeducativo de Colombia –Ipsicol-, Medellín Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC– Miembro del comité académico de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana -ATCC

Generalidades 

Los medicamentos antiepilépticos o anticonvulsivantes, son usados en el tratamiento y la prevención de epilepsia, como estabilizadores del estado de ánimo, y en el tratamiento del dolor neuropático, por lo que constantemente existe el riesgo de exposición a estos. En los Estados unidos las intoxicaciones por antiepilépticos se reportan con una frecuencia entre el 3 y 8.2 de todos los casos siendo los agentes más implicados los antiepilépticos de primera

generación, es decir los antiepilépticos clásicos como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y ácido valpróico, además de generar mayor toxicidad con respecto a los antiepilépticos de segunda generación, sin desconocer que también se han reportado casos de toxicidad grave por estos.

En términos generales se puede afirmar que los mecanismos de acción o toxicidad de los anticonvulsivantes corresponden a uno de los siguientes: inhibición de canales de sodio, calcio, inhibición en la liberación de aminoácidos excitatorios o efecto GABA1,2.

Toxicocinética 

Fenitoína: la dosis terapéutica es de 300-500 mg/día en adultos, 4-7 mg/Kg/día en niños, o en general dosis de carga de 15-20 mg/kg/dosis. Tras la exposición oral la fenitoína se absorbe alrededor de dos horas, y se puede extender hasta 24 horas en caso de sobredosis, ya que dadas sus propiedades altamente lipofílicas puede continuar absorbiéndose en el colon.

Tiene alta unión a proteínas plasmáticas (mayor del 90%), especialmente a la albúmina, por lo que la fracción libre aumenta en pacientes con hipoalbuminemia. Su volumen de distribución es de 0,6 L/kg, tiene menos de 5% de eliminación urinaria sin cambios, y un tiempo de vida media de 5 a 24 horas, que se extiende hasta 60 horas en la sobredosis.

Se metaboliza principalmente en el hígado y tiene una cinética de eliminación de primer orden (a mayor concentración plasmática, se elimina mayor cantidad) a concentraciones terapéuticas, pero su eliminación sigue la cinética de orden cero (se elimina constantemente la misma cantidad a pesar de las concentraciones plasmáticas) cuando hay sobredosis3,4.

Fenobarbital:

La dosis terapéutica es de 3-5 mg/kg/día, o de 20 mg/kg/dosis de carga. Es un barbitúrico de baja liposolubilidad por lo que se distribuye en todos los compartimientos lentamente, y de vida media larga (50-150 horas), se absorbe bien por tracto gastrointestinal y tiene baja unión a proteínas (menor del 20%). Es oxidado a compuestos más solubles en poco porcentaje, ya que dada su solubilidad se excreta casi sin cambios en la orina5.

Carbamazepina:

Es un anticonvulsivante lipofílico, estructuralmente relacionado con los antidepresivos tricíclicos la dosis terapéutica en adultos va desde 200mg hasta 1200mg y en niños de 10-35mg/kg alcanza concentraciones máximas entre 1.5 horas y 12 horas dependiendo de la forma farmacéutica tiene un volumen de distribución bajo de 0.8-2L/kg y unión a proteínas del 76%; sufre metabolismo microsomal por la CYP 3A4 al metabolito activo 10-11epoxido de carbamazepina, se excreta en heces en un 28% y 72% renal y tiene una vida media de 25- 65 horas.

En la terapia crónica la vida media de eliminación promedio es de 20 horas pues se debe considera el fenómeno de autoinducción. La Oxcarbazepina es un análogo de la carbamazepina que se metaboliza al metabolito monohidroxicarbazepina que, aunque es activo tiene menos efecto inductor de la CYP 3A 41,6.

Ácido valpróico:

Las dosis terapéuticas van desde 15mg/kg hasta un máximo 60mg/kg las concentraciones terapéuticas están entre 50 y 150 μg/ml tiene excelente biodisponibilidad mayor al 80% que alcanza picos en sangre en formas de liberación convencional aproximadamente en 4 a 6 horas, tiene un volumen de distribución de 11 L/1.73 m2; con una concentración libre de valproato de 92 L/1.73 m2, su unión a proteínas esta entre el 80 y 90% y esta unión disminuye en poblaciones como neonatos y ancianos o en pacientes con disfunción hepática o renal.

Se metaboliza por glucuronidación en un 80% el resto ocurre por oxidación en la mitocondria y microsomas, de esta oxidación un 14% se da por beta oxidación mitocondrial, y el 6% restante por ϖ –oxidación (omega oxidación).

El proceso de β oxidación en casos de sobredosis se ve afectado depletando los depósitos de carnitina y de acetilcoA la depleción de carnitina detiene la beta oxidación y la depleción de acetilcoA impide la formación de N-acetilglutamato un cofactor de la carbamoilfosfato sintetatsa I que es a su vez es la responsable de la incorporación del amonio en el ciclo de la urea, por lo cual hay hiperamonemia.

La excreción es fundamentalmente renal y su vida media fluctúa entre 30-60 horas en neonatos y de 9-19 horas en adultos. Es importante resaltar que la relación entre la dosis y las concentraciones es no lineal1.

Nuevos antiepilépticos:

La gabapentina y la pregabalina son eliminadas principalmente por vía renal, sin necesidad de ser metabolizadas por el sistema citocromo P450. El levetiracetam tiene una alta biodisponibilidad, se metaboliza mediante hidrólisis y es eliminado principalmente por vía renal.

La oxcarbazepina es un análogo de la carbamazepina metabolizado a monohidroxicarbazepina que es farmacológicamente activo, el cúal es conjugado y eliminado vía renal. La tiagabina es rápidamente absorbida y metabolizada por la CYP3A4. El topiramato es metabolizado por hidrolisis y conjugación a nivel hepático en un 20%, y el resto es eliminado sin cambios. La vigabatrina debe ser ajustada cuando hay compromiso de la función renal, por su alto porcentaje de eliminación renal.

La lamotrigina es glucorinada a nivel hepático. La lacosamida se excreta en un 90% en orina sin cambios7.

Mecanismo de acción 

Fenitoína:

Inhibe los canales de sodio; se une al sitio de unión de la batracotoxina de los canales inactivos de sodio dependientes de voltaje, prolongando el tiempo de recuperación y disminuyendo la transmisión del impulso nervioso, a altas frecuencias de descargas3,4.

Fenobarbital:

Aunque no está bien esclarecido, se sabe que a concentraciones terapéuticas actúa prolongando y potenciando la acción del GABA sobre los receptores gabaérgicos GABA (A), y a altas concentraciones activa directamente los receptores. También bloquea los receptores de glutamato NMDA y AMPA8.

Carbamazepina-oxcarbazepina:

Al igual que la fenítoina y el ácido valproíco inhiben los canales de sodio en estado inactivo disminuyendo la habilidad para cambiar a otra conformación, adicionalmente tiene efecto anticolinérgico por bloqueo de receptores muscarínicos, sedante por efecto en receptores de histamina, es bloqueador alfa uno y estimula la liberación de ADH favoreciendo la reabsorción de agua1.

Ácido valpróico:

Este anticonvulsivante es de amplio espectro con múltiples mecanismos celulares dentro de los cuales está el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, pero en un sitio diferente al de carbamazepina y fenitoina , aumenta el ácido gama aminobutírico, al inhibir las gaba transaminasas y aumentar su proceso de síntesis , adicionalmente bloquea los canales de calcio tipo T9.

Manifestaciones clínicas de la intoxicación 

Fenitoína:

Las dosis terapéuticas Concentraciones plasmáticas normales son de 10-20μg/ml. En la intoxicación se presentan principalmente manifestaciones neurológicas incluyendo compromiso vestibular y cerebelar, y las manifestaciones están relacionadas con las concentraciones plasmáticas.

Concentraciones mayores de 20 μg/ml se asocian principalmente a nistagmus, mayores de 30 μg/ml se asocian a incoordinación motora y ataxia, con concentraciones mayores de 50 μg/ml se presenta disartria, letargia, temblor hiperreflexia, e incluso convulsiones y coma siendo estos más raros.

Cuando la sobredosis es oral es poco común el compromiso cardiaco, mientras que hay gran riesgo cuando se aplica una sobredosis intravenosa o cuando el tiempo de aplicación por esta vía es rápido, se presenta principalmente hipotensión, arritmias cardiacas o paro cardiorrespiratorio.

Estas manifestaciones cardiacas se han asociado al diluyente de la ampolla de fenitoína, ya que décadas de estudios han demostrado que es improbable la aparición de arritmias con la sobredosis oral de fenitoína incluso en intoxicaciones graves. En niños se han descrito síntomas inusuales como hiporexia, vómito, opistótonos, y signos meníngeos10,11,12,13.

Fenobarbital:

Las concentraciones plasmáticas terapéuticas son de 10 a 30 μg/ml, en la intoxicación se produce principalmente alteración del estado de conciencia, que puede ir desde somnolencia y letargia, acompañadas de disartria, temblor y nistagmus, hasta depresión respiratoria y coma con ausencia de respuesta al dolor e inestabilidad hemodinámica. Entre las manifestaciones cardiovasculares se encuentra principalmente la hipotensión, y menos comúnmente la hipotensión refractaria y el paro cardiorrespiratorio. Puede ser común la hipotermia. En piel es posible encontrar ampollas especialmente en las zonas de presión. La mioglobinuria y el daño renal secundario, obedecen a mionecrosis también por presión en decúbito14,15.

Carbamazepina-oxcarbazepina:

Las dosis terapéuticas de carbamazepina están entre 10–20 mg/kg/día para niños y la dosis de mantenimiento usual es entre 400 y 800mg día con una dosismáxima 1000mg/día en niños, en adultos la sis máxima es hasta 1600mg/día y en pacientes con tasa de filtración glomerular < 10ml/min se debe administrar el 75% de la dosis, las concentraciones terapéuticas son de sus concentraciones terapéuticas son de 4-12μg/ml y las concentraciones toxicas están por encima de 15 μg/ml.

Para oxacrbazpina en adultos la dosis inicial en adultos es de 600mg cuando hay tasa de filtración glomerular < 30ml/min se inicia con dosis de 300mg la dosis máxima en adultos es hasta 2400 mg y en niños de 8 a 10mg/kg/día sin exceder 600mg de dosis máxima.

Aunque no hay correlación entre la concentración plasmática y respuesta terapéutica se puede cuantificar el metabolito 10-monohidroxy que debería estar en un rango entre 8-35mcg/ml basado en la experiencia clínica de algunos expertos.

Por su efecto bloqueador alfa uno y el bloqueo de canales de sodio los principales riesgos asociados son cardiovasculares, neurológicos y hemodinámicos dentro de los cuales están: nistagmus (bloqueo e canales de sodio), ataxia, disartria, alteraciones en el nivel de conciencia, convulsiones inclusive esta reportado el status.

Las convulsiones son más frecuentes con concentraciones mayores a 40 μg/ml, sin embargo los niños lo pueden hacer a concentraciones bajas, se ha descrito también hipotensión, depresión miocárdica, anormalidades en la conducción, por la alteración en las fases 0- 2 y 4 del potencial de acción, el ensanchamiento del QRS se puede ver hasta en el 15% de los casos y la taquicardia sinusal es un hallazgo frecuente así como la prolongación del QT con una frecuencia de hasta el 50% de los casos, en niños se pueden evidenciar movimientos anormales.

Crónicamente se asocia cefalea, diplopía y o ataxia, la frecuencia de hiponatremia va entre 1.8% al 40%. La oxcarbazepina se ha asociado a hipotensión tinitus y bradicardia. A largo plazo se han asociado efectos adversos crónicos como citopenias y alteraciones dermatológicas graves como Steven Jhonson y necrolisis epidérmica tóxica1,6.

Ácido valpróico:

La dosis terapéutica en adultos y niños, mayores de 10 años, está entre 10-15mg/kg/día, máximo 60mg/kg/día. Las concentraciones terapéuticas van entre 50-100μg/ml. Dentro de los efectos adversos del ácido valpróico están los gastrointestinales, alopecia, temblor, trombocitopenia, hiperamonemia, alteraciones hepáticas y pancreáticas.

En dosis toxicas cursa con alteraciones del sensorio, que van desde somnolencia hasta coma, con el consecuente riesgo respiratorio, se puede encontrar miosis puntiforme síntomas gastrointestinales, y falla hepática, es importante resaltar que el compromiso hepático también se puede ver crónicamente, al igual que la encefalopatía hiperamonemica (que puede ser con pruebas hepáticas normales), en niños se ha descrito un síndrome de Reye like con fiebre, encefalopatía e hiperamonemia.

La pancreatitis también esta reportada no solo dentro de la intoxicación sino como un efecto adverso inclusive en dosis terapéuticas16.

Diagnóstico y ayudas diagnósticas 

Si bien es cierto las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivantes de primera generación (fenobarbital, ácido valpróico, carbamazepina y fenitoína), están disponibles en nuestro medio, en ocasiones los niveles no se correlacionan con la clínica y su medición no es necesaria para iniciar el tratamiento en un paciente, es decir el diagnóstico es fundamentalmente clínico, dentro de las ayudas diagnósticas más costoefectivas en el paciente intoxicado está el electrocardiograma.

La toma del ECG no debe ser reemplazada por el monitoreo cardiaco, pues este no permite visualizar todas las derivaciones.

El ECG es una herramienta rápida, diagnostica, pronóstica y que permite cambiar conductas, son múltiples las alteraciones electrocardiográficas en las intoxicaciones por anticonvulsivantes como: taquicardia sinusal por efecto anticolinérgico común en la intoxicación por carbamazepina, prolongación del QRS en la intoxicación por bloqueadores de canales de sodio.

Con respecto a la bioquímica sanguínea, se puede encontrar acidosis metabólica hipernatremia, hipercalemia, hiperamonemia, hipocarnitinemia e hipocalcemia en la intoxicación por ácido valpróico, hiponatremia secundaria a secreción inapropiada de hormona antidiurética en la intoxicación por carbamazepina. Se debe descartar la hipoglicemia como causa de alteración del estado de conciencia1,17.

(Lea También: Antidepresivos Tricíclicos)

Tratamiento 

En general no existen terapias antidotales específicas para la mayoría de las intoxicaciones por antiepilépticos, excepto el uso de bicarbonato de sodio, carnitina y emulsiones lipídicas en algunos casos específicos, en general el tratamiento de la intoxicación por estos medicamentos es de soporte.

La descontaminación está indicada si el paciente llega en tiempo de ventana (una hora), en caso de descontaminación en pacientes con alteración del estado de conciencia siempre se debe asegurar la vía aérea, recordando tener cuidado en la selección de los medicamentos utilizados en la secuencia de intubación, evitando medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo o deterioren la parte hemodinámica.

Todos los anticonvulsivantes inhibidores de canales de sodio tienen el riesgo de asociarse a convulsiones y arritmias, por lo que es importante tener en consideración los riesgos de adición del efecto, con otros medicamentos inhibidores de los canales de sodio como lidocaína o fenitoína.

Fenitoína:

Se recomienda la descontaminación con lavado gástrico y carbón activado; las dosis repetidas de carbón activado pueden disminuir la vida media de 44 a 22 horas en tiempo de ventana. La hipotensión durante la infusión responde rápidamente a los cristaloides, se recomienda el uso de vasopresores como norepinefrina si no hay respuesta a cristaloides.

En el paciente con fosfofenitoína se debe prestar importancia a las alteraciones hidroelectrolíticas como hiperfosfatemia e hipocalcemia para su corrección. En presencia de convulsiones las benzodiacepinas son de elección para el tratamiento. Dentro de las medidas de eliminación extracorpórea en pacientes intoxicados gravemente, con coma prolongado o ataxia, se prefiere la hemodiálisis intermitente sobre la hemoperfusión. Nunca las concentraciones plasmáticas deben ser un criterio para su utilización3, 4, 10,18.

Fenobarbital:

Con respecto a las medidas de descontaminación, se recomiendan las dosis múltiples de carbón activado ya que logran disminuir la vida media del fenobarbital independiente de la vía de exposición. La alcalinización urinaria no se recomienda ya que el valor clínico no se ha podido demostrar sobre el teórico.

Clásicamente se han recomendado las medidas de eliminación extracorpóreas con concentraciones de fenobarbital igual o mayores de 100 μg/ml. Las recomendaciones del EXTRIP group (Extracorporeal Treatments In Poisoning) para la utilización de medidas extracorpóreas de eliminación, especialmente las hemodiálisis intermitentes son: coma prolongado, ventilación mecánica y choque, o concentraciones plasmáticas persistentemente elevadas a pesar de la utilización de las dosis múltiples de carbón activado. (5, 14,19)

Ácido valpróico:

En caso de ingesta de preparaciones de liberación retardada, se puede utilizar la irrigación gastrointestinal, también se han descrito las dosis repetidas de carbón activado y el manejo es de soporte. En caso de complicaciones como hepatotoxicidad , alteraciones como hiperamonemia, hiperlactacidemia se recomienda la administración de L-carnitina por vía venosa a una dosis de 100mg/kg a pasar en 30 minutos (máximo 6 g) seguido por una dosis de 15mg/kg cada 4 horas hasta que se compruebe descenso en los niveles de amonio sérico y se perciba una respuesta neurológica favorable.

A la hora de al interpretar los niveles de amonio sérico hay que tener precaución, puesto que los mismos no se correlacionan linealmente con la clínica del enfermo, pero sí son de gran utilidad para evaluar el estado metabólico del paciente25.

La hemodiálisis sería más efectiva que la hemoperfusión, aunque esto puede ser limitado por el colapso circulatorio. No debe utilizarse en aquellos casos que presenten concentraciones plasmáticas menores a los 850 μg/ml, debido a que todos los pacientes con dicho nivel de concentración, se han recuperado con medidas de soporte.

Las técnicas de reemplazo renal no han sido de utilidad para disminuir la mortalidad1.

Carbamazepina-oxcarbazepina:

Se debe realizar la descontaminación en tiempo de ventana, es útil la utilización de dosis múltiples de carbón activado.

Siempre que exista prolongación del complejo QRS mayor de 100 ms en el electrocardiograma, se debe instaurar el tratamiento con bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kg intravenoso, directo y rápido. Cuando existen arritmias ventriculares ya instauradas también se recomienda el tratamiento con bicarbonato de sodio, más corrección de los trastornos hidroelectrolíticos.

Cuando hay convulsiones se recomiendan las benzodiacepinas. Las técnicas de eliminación extracorpóreas específicamente la hemodiálisis intermitente, se recomienda solamente en casos de convulsiones a repetición sin respuesta al tratamiento o si se presentan arritmias cardiacas que comprometan la vida20,21.

Emulsiones lipídicas:

Se ha documentado en reportes de casos de intoxicación por anticonvulsivantes, especialmente por lamotrigina y carbamazepina, por lo que se podría considerar su uso en los pacientes con cuadros clínicos graves con compromiso neurológico y cardiovascular que no han respondido al manejo inicial, el fundamento de estas emulsiones está en el efecto de inmersión lipídica, la modificación de gradientes de calcio, efectos en el transporte de ácidos grasos en la mitocondria, inotropismo positivo entre otros.

La dosis recomendada es iniciar la emulsión lipídica al 20 % a 1,5 ml/kg en 2 a 3 minutos. Continuar una infusion a 0,25 ml/kg/ min en bomba de infusión por una hora22,23,24. Se recomienda que sea manejada por profesionales especializados en Toxicología Clínica.

Seguimiento 

Los pacientes deben ser vigilados de manera intrahospitalaria en su evolución clínica y paraclínica hasta la resolución completa del cuadro. Se deben monitorizar las concentraciones plasmáticas para definir reinicio de la terapia anticonvulsivante en aquellos con enfermedad epiléptica de base.

Valoración por Toxicología Clínica para continuar manejo especializado y consideración de otras medidas terapéuticas útiles en situación clínica graves.

En caso de intento de suicidio siempre se debe realizar evaluación y manejo por los especialistas de Psiquiatría.

 

Criterios de remisión 

Todo paciente con sobredosis o intoxicación por antiepilépticos debe ser remitido a un centro hospitalario de alta complejidad, buscando un manejo multidisciplinario, especialmente si padece enfermedad convulsiva crónica.

Criterios de hospitalización en UCI 

Todos los pacientes con manifestaciones graves por intoxicación con anticonvulsivantes, como alteraciones cardiovasculares, neurológicas y del estado de conciencia deben ser remitidos para continuar manejo en Unidad de Cuidado Intensivo.

 

Referencias

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