Antidepresivos Tricíclicos

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Sara Margarita Lastra Bello Médica Magister en Toxicología, Universidad Nacional de Colombia Especialista en Adicciones, Fundación Universitaria Luis Amigó Toxicóloga en Unidad Telesalud del Centro de Información y Estudio de Medicamentos y Tóxicos – CIEMTO. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia

Generalidades

Los Anti-Depresivos Tricíclicos (ADT) resultaron de las caracterizaciones psicofarmacológicas de una serie de análogos estructurales que habían sido desarrollados como potenciales antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos1.

Fueron los antidepresivos predilectos hasta la introducción de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) en los años 1980 y 19902. Todos ellos tienen un núcleo imidobenzilo tricíclico con unas diferencias químicas sutiles entre ellos2.

Los ADT se clasifican en aminas terciarias: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina y secundarias: desipramina, nortriptilina, protriptilina de acuerdo a la presencia del grupo metilo en la cadena de propilamina.

Otros antidepresivos cíclicos son: maprotilina y amoxapina2,3. Son usados para el manejo de depresión, trastornos ansiosos, obsesivos compulsivos, enuresis y encopresis funcional. Otros usos: ataques de pánico, fibromialgias, migraña, eyaculación precoz, trastorno de la atención con hiperquinesia4.

Toxicocinética y toxicodinamia: 

Los ADT son altamente lipofílicos, con alto VD (15-40 l/kg), son rápidamente absorbidos del tracto gastrointestinal, alcanzando el pico máximo de concentración en 2 – 8 horas a dosis terapéuticas.

Debido a su extenso mecanismo de primer paso hepático, la biodisponibilidad oral es baja y variable, aunque en los casos de sobredosis el metabolismo puede saturarse incrementando su biodisponibilidad.

Una vez alcanzada la circulación se distribuyen rápidamente en corazón, cerebro, hígado y riñones, donde la concentración tisular excede a la plasmática en una proporción de 10:1. En los casos de sobredosis después de varias horas, menos del 2% de estos fármacos estarán presentes en sangre5.

Los ADT afectan principalmente el sistema cardiovascular y sistema nervioso central.

Desde el punto de vista cardiovascular los efectos anticolinérgicos y la inhibición de la recaptación de catecolaminas resultan en taquicardia e hipertensión leve.

Hay bloqueo periférico alfa adrenérgico que genera vasodilatación e hipotensión; existe una inhibición de la acción de los canales rápido de sodio que inician el potencial de acción de la célula miocárdica lo que genera depresión y alteración en la conducción cardiaca; y la acidosis respiratoria y metabólica contribuye a incrementar esta cardiotoxicidad.

Parece igualmente existir una acción inhibitoria reversible sobre los canales de potasio hacia el exterior, que altera el mecanismo de repolarización, lo que genera prolongación del QT que puede conllevar a la producción de arritmias.

Desde el punto de vista neurológico esta afectación está dada una parte por la toxicidad anticolinérgica y otra parte por la acción inhibitoria sobre la recaptación de norepinefrina y serotonina que generaran cuadros convulsivos6,7.

Dosis toxica: para todos los antidepresivos la dosis tóxica es de > 5 mg/kg; excepto desipramina, nortriptilina y trimipramina la cual es de > 2.5 mg/kg y para proptriptilina > 1 mg/kg8.

Manifestaciones clínicas 

La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en las primeras 6 horas post ingesta9. Los síntomas iniciales reflejan la acción de sus efectos anticolinérgicos (mucosa oral seca, visión borrosa, taquicardia sinusal y somnolencia), y los casos más severos (coma, convulsiones, hipotensión, depresión respiratoria) conllevan a hipoxia, anormalidades electrocardiográficas, acidosis respiratoria y metabólica e hipokalemia)10.

Las convulsiones se caracterizan por ser generalizadas y breves, aunque podría presentarse estatus epiléptico este suele ser inusual. La presencia de convulsiones en la intoxicación por ADT se asocian con un incremento en la mortalidad. El desarrollo de deterioro súbito se relaciona con incremento del bloqueo de los canales de sodio mediado por la presencia de acidosis metabólica inducida por los episodios convulsivos3.

Los efectos cardiovasculares consisten en taquicardia sinusal con prolongación del QRS, QTc y el intervalo PR.

Esta Taquicardia Sinusal con QRS ensanchado puede confundirse con la Taquicardia Ventricular. Es común la presentación de bloqueos de rama derecha y bloqueos aurículo ventriculares, la presentación de Torsade de Points asociado con la prolongación del intervalo QT puede ocurrir con la dosificación terapéutica, pero en realidad es poco común en sobredosis6,9.

Un intervalo QRS > 0.10 segundos predice con fiabilidad una intoxicación grave, que requiere monitoreo hasta su resolución. Ya que QRS < 0.10 segundos rara vez se asocian con arritmias o convulsiones. Otros predictores confiables para el desarrollo de arritmias son: onda R > 3 mm en AVR, Relación R/S en AVR > 0.7 y Onda S > 3 mm en D19.

En una serie de estudios la prevalencia de síntomas en la intoxicación por amitriptilina mostró que las convulsiones se presentan en un 6%, hipotensión 10%, coma 29%, QRS prolongado y arritmia ventricular 30% (Barry & Brandon, 2013). La acidemia resultante de las convulsiones o la hipotensión disminuyen la unión del antidepresivo a proteínas plasmáticas conllevando a un empeoramiento de la intoxicación11.

(Lea También: Otros Antidepresivos)

Diagnóstico 

El antecedente de ingesta del fármaco y la correlación con los síntomas clínicos y los hallazgos electrocardiográficos compatibles (prolongación del QRS, intervalos QTc y PR; onda R > 3 mm en AVR, Relación R/S en AVR > 0.7 y Onda S > 3 mm en D1), reafirman fuertemente la sospecha diagnóstica.

Los tóxicos en orina para antidepresivos son de poco beneficio. Los niveles séricos pueden servir de ayuda para el diagnóstico, pero no están disponibles con la suficiente rapidez en los servicios de urgencias9 y las propiedades toxicocinéticas de estos fármacos hacen que las concentraciones séricas tengan poca utilidad.

Unos niveles séricos por encima de 1000 ng/ml (rango terapéutico 50-300 ng/ml)12 usualmente se asocian con una toxicidad clínica importante, pero sin embargo se presentan casos de intoxicaciones severas con niveles séricos por debajo de 1000 ng/ml5.

Por tanto, el electrocardiograma es la herramienta diagnóstica más fácilmente disponible para predecir la toxicidad por antidepresivos tricíclicos y guía de manejo para este tipo de envenenamiento12, debe realizarse al ingreso y realizar monitor electrocardiográfico continuo6.

Otros estudios de laboratorio útiles incluyen electrolitos, glucosa, BUN, creatinina, creatinin kinasa (CPK), uroanálisis para mioglobina, gases arteriales u oximetría y radiografía de tórax6.

Diagnóstico diferencial 

Otros fármacos que produzcan prolongación del QRS: Antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida), o clase IC (flecainida, encainida, propafenona).

Otras drogas como cocaína, propanolol, quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, altas dosis de antipsicóticos como clorpromacina, tioridazina, propoxifeno y difenhidramina. Causas no farmacológicas de prolongación del QRS hiperkalemia, isquemia cardiaca y otras alteraciones de la conducción12.

Tratamiento 

El lavado gástrico en pequeñas o medianas ingestas de ADT no es necesario, si el carbón activado es dado oportunamente (primera y hasta segunda hora post ingesta, dosis única de 1-2 gr/Kg de peso) y debe ser suministrado si las condiciones generales del paciente lo permiten de lo contrario éste debe ser previamente intubado.

No hay evidencias que demuestren utilidad para dar dosis repetidas de carbón activado10. El lavado gástrico es inconveniente ya que puede llevar al tricíclico más rápidamente al duodeno acelerando su absorción e incrementando el riesgo de toxicidad10.

Hay que mantener la vía aérea permeable y procurar ventilación asistida si es necesario (el paro respiratorio puede ocurrir súbitamente)6. Se debe realizar electrocardiograma al ingreso y continuar la monitorización electrocardiográfica durante la observación del paciente, midiendo los parámetros que indiquen cardiotoxicidad (ver en diagnostico).

La hipotensión es frecuente, pero en algunas ocasiones puede ser refractaria tanto a la administración de líquidos como de bicarbonato de sodio por lo que se requerirá el uso de vasopresores, la norepinefrina es la de elección; la dopamina no está recomendada debido a que los ADT agotan las reservas de catecolaminas lo que limita la eficacia de la dopamina9.

El glucagón a 1 mg endovenoso cada 4 minutos ha sido usado para la depresión miocárdica y también para la hipotensión refractaria. Ya que incrementa la producción de GMPc por estimulación directa de la adenilciclasa conduciendo a la mejoría de la contractilidad miocárdica13.

Las convulsiones pueden ser tratadas con diacepam (5 a 10 mg en adultos y 0.2 a 0.5 mg/kg en niños) 14 o loracepam intravenosos, debe evitarse la fenitoina ya que incrementa la cardiotoxicidad.

Debido a que los ADT son liposolubles y se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas la diálisis y hemoperfusión no son efectivas9.

En el manejo de las arritmias ventriculares la lidocaína:

Es la droga de elección, antiarrítmicos clase IA como procainamida están contraindicados porque incrementan la cardiotoxicidad. De igual forma la fisostigmina no debe ser usada porque empeora las alteraciones en la conducción cardiaca, produce convulsiones e hipotensión10. El flumazenil debe evitarse debido al riesgo de precipitar convulsiones9.

El bicarbonato de sodio está indicado en aquellos pacientes que aun recibiendo un adecuado aporte de líquidos presentan hipotensión persistente15; academia (pH<7.35), onda R > 3 mm en AVR, taquiarritmias de complejos anchos (Shannon, Borron, & Burns, 2007) y ensanchamiento del QRS > 0.10 segundos.

Se administra a dosis de 1 a 2 mEq/kg IV, en bolo intravenoso directo y se recomienda administrar bolos adicionales cada 3-5 minutos hasta reducción del intervalo QRS o corrección de hipotensión, pero sin exceder pH sérico de 7.5-7.559, 10 [ver capítulo de antídotos].

En los pacientes que hayan sufrido paro cardiaco secundario a la intoxicación, el masaje cardiaco prolongado está indicado10.Deberá considerarse la utilización del balón de contrapulsación aortica en aquellos pacientes con depresión miocárdica severa que no respondan a ninguna de las anteriores medidas13.

Valoración por Toxicología Clínica para continuar manejo especializado y consideración de otras medidas terapéuticas útiles en situación clínica grave.

En caso de intento de suicidio siempre se debe realizar evaluación y manejo por los especialistas de Psiquiatría.

Criterios de remisión y criterios de ingreso a UCI 

  • Si el paciente tras la sobredosis esta asintomático, deberá observarse por al menos 8 horas en urgencias, tomando mediciones repetidas de los signos vitales y del intervalo QRS en el EKG16.
  • Todo paciente que se encuentre sintomático con signos de toxicidad cardiaca documentada en el EKG, debe ser remitido a nivel de mayor complejidad, hospitalizado y monitorizado en UCI durante por lo menos 48 horas, y ser egresado solo después de 12 horas de la interrupción de todos los tratamientos, con EKG y pH normales8.
  • Se han identificado algunos factores que podrían ser predictores de la necesidad de admisión a una UCI de forma general en un paciente intoxicado que de igual forma aplican para este tipo de intoxicación: PCO2 > 45 mm/Hg, necesidad de intubación, convulsiones, QRS > 0.10 segundos, Bloqueo A-V de 2° y 3° grado, presión sistólica < 80 mm/hg, Glasgow < 12, acidosis metabólica progresiva, hipertermia severa e hiperkalemia severa9.

Referencias

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  • 2. DeBattista C. Chapter 30. Antidepressant Agents. In Katzung B.G., Master S.B., Trevor A.J. (Eds), Basic and Clinical Pharmacology, 11e. San Francisco: McGraw-Hill Medical; 2009.
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Bibliografías

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  • 16. Morgan D, Borys D. Chapter 47. Poisoning. In: Stone C, Humphries RL. eds. CURRENT Diagnosis & Treatment Emergency Medicine. 2011 [citado 21 de mayo de 2015] Disponible en: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.unal.edu.co/content.aspx?bookid=385&Sectionid=40357263.

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