Bases farmacológicas prácticas

Quinolonas. Los ácidos nalidíxico y oxalínico fueron los primeros antimicrobianos basados en el anillo 4 quinolona. In vitro sólo son activos contra gramnegativos (excepto Pseudomona aeruginosa). En vivo su volumen de distribución es limitado. En las últimas décadas la investigación descubrió las fluoroquinolonas, que son activas sobre gram positivos y gram negativos. Su aplicación se ha visto limitada por la rápida aparición de mutantes resistentes. Las nuevas moléculas incluyen: norfloxacina, enrofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina (esta última aún no aprobada en humanos). La enrofloxacina fue dasarrollada para uso exclusivo en animales. También son activas contra mycoplasmas. Son bactericidas, inhiben la enzima DNA girasa. Eficaces contra gérmenes resistentes a betalactámicos, aminoglicósidos y tetraciclinas. Desde el punto de vista farmacocinético se dosifican a intervalos de 24 horas. Tienen muy poca actividad contra anaerobios. Son altamente solubles en agua, por lo cual son ideales para tratamientos en el agua de bebida. En general, son más activos contra gram negativos; los nuevos que se vienen desarrollando serán más activos contra grampositivos. Su eficacia sobre gram negativos es pH dependiente, siendo menos activos en medio ácido (menos de 7) y más activos en medio básico (mayor de 7.4). Matan las bacterias de manera muy rápida (en 1 a 2 horas de exposición). La resistencia es de tipo cromosomal. Por vía oral se absorbe 80% de la dosis ingerida; las concentraciones bactericidas se pueden alcanzar 15 minutos después de la administración oral.

Se eliminan vía renal; su periodo de retiro se considera de 96 horas en promedio. En general, son muy hábiles a la luz solar.

Sulfonamidas. Son moléculas muy antiguas; provienen de los colorantes. Todas son compuestos blancos cristalinos, cuya solubilidad varía con el disolvente y el pH. Son poco solubles en agua. En términos generales tienen un pH de 10.5 a 12.5. Las sales sódicas de las siguientes sulfonamidas se utilizan comunmente en la terapeútica veterinaria: sulfatiazol, sulfapiridina, sulfadiacina, sulfametacina, sulfacetamida, sulfametoxina, sulfaquinoxalina, sulfacloropiridacina, esta última en aves y cerdos. En general, su solubilidad aumenta en la medida en que se incrementa el pH. Son bacteriostáticas, aunque en el caso de combinaciones con trimetoprim puede haber bacteriolisis. Poseen gran eficacia y actividad terapeútica en las primeras etapas de una infección bacteriana aguda. Las sulfonamidas compiten con el paba por la enzima que convierte este metabolito bacterial esencial a ácido fólico, inhibiendo así una de las primeras etapas de la síntesis de ácidos nucléicos. El trimetoprim actúa de manera similar pero más tarde en ésta ruta. Juntos son bactericidas en contraposición con su actividad bacteriostática individual. Como la tasa de eliminación es diferente, la relación es 5-1; por ello, es imposible determinar la duración de una concentración sinergísticamente óptima para cada droga en el sitio de la infección. Trimetoprim, por su alta liposolubilidad, llega al líquido cefalorraquideo; se elimina inalterado en la orina. Debido a su toxicidad deben ser monitoreado su excreción urinaria y el consumo de agua. El tratamiento no debe exceder 7 días (para sulfas no potenciadas). En general, poseen un amplio espectro antibacteriano; la sulfacloropiridacina actúa bien contra E. coli en pollo de engorde; además, su combinación con trimetoprim ha resultado útil para combatir infecciones bacterianas diversas e incluso el control de protozoarios como la coccidia. El fenómeno de resistencia ha sido explicado por adaptación enzimática; se presenta resistencia cruzada con otras sulfas, pero no con la combinación sulfa-trimetoprim. Presentan toxicidad renal crónica, en aves baja la postura y hay deformación del cascarón. La aparición de compuestos mejorados de lenta excreción y alta solubilidad, han hecho de los efectos tóxicos un conocimiento histórico. Por añadidura, los cortos tratamientos con las sulfas potenciadas con trimetoprim, hacen casi imposible la presentación de signos de toxicidad; como ventaja adicional, esta combinación reduce de manera notable los tiempos de espera después del tratamiento para la utilización comercial del huevo las canales. El tiempo de retiro es en promedio de 10 días.

Florfenicol. Es un antibiótico de amplio espectro que también se desarrolló como alternativa a la prohibición del cloranfenicol en animales para el abasto. Ha mostrado tener un espectro más amplio que el cloranfenicol e incluso que su otro análogo el tianfenicol. Dentro de su espectro se incluyen: Proteus mirabilis, especies de proteus indol positivas, Shigella, Salmonella, Staphylococcus, enterococos, citrobacter, actinobacter y Haemophilus. La vida media después de administración oral es de 2.9 a 8.9 horas después de la primera dosis y de 3.1 a 13.4 horas después de la séptima dosis, por lo cual se considera de acumulación moderada. Su periodo de retiro deberá ser superior a 20 días para su depuración casi total.

Tiamulina. Es una antibiótico diterpeno, derivado semisintético de la pleuromutilina. Es una base débil lipófila, tiene un pH de 3.5 en solución al 7% en agua. El pH óptimo para su actividad es de 8.5 a 9. Actúa inhibiendo la síntesis proteica, a nivel de la subunidad 50s del ribososma bacteriano. Quizá su propiedad más notable es su eficacia contra micoplasmas, sobre todo: Mycoplasma gallisepticum, M. sinoviae, M. meleagridis y M. Hyoneumoniae. También es activa contra Treponema hyodisenteriae, Actinobacillus pleuroneumoniae, Streptococcus suis, S. zooepidémicus, S. equi, especies de leptospira y E. coli, así como contra otros aerobios. El fármaco tiene una resitencia muy lenta, de por lo menos 20 pases, y se pierde en tres a siete pases sin antibiótico. No obstante, y a pesar de no ser un macrólido, llega a tener resistencia cruzada con eritromicina y tilosina, aunque a menudo muestra actividad contra cepas resistentes a tilosina. La taimulina se proporciona en el alimento, alcanza valores plasmáticos altos en 2 a 4 horas y se absorbe 85%. Es excretada en una fase más lenta, principalmente por la bilis y por vía renal. Llega en concentraciones terpeúticas a los tejidos respiratorios en mamíferos y a sacos áereos en aves. Ejerce acción sinérgica con oxitetraciclina y clortetraciclina contra Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuroneumoniae y Bordetella bronchiseptica. En contraste, es incompatible con salinomicina, lasalocida y monensina, y probablemente con otros ionóforos. Esta combinación puede generar alteraciones importantes del sistema nervioso y músculos, causando la muerte de la piara o la parvada. El tiempo de retiro es en general de 10 días, aunque otros autores señalan un retiro de rastro de 5 a 14 días.

Fosfomicina. Es un bactericida de amplio espectro; actúa inhibiendo la sínteis de la pared celular de las bacterias en crecimiento, por un mecanismo similar al de las penicilinas. El producto comercialmente es una fosfomicina cálcica (para uso oral). No se clasifica en los grupos farmacológicos tradicionales, por lo que es más difícil la aparición de resistencia cruzada; cuando esta se da, es de tipo cromosómico y no plasmídico. Puede ser utilizada en el agua o en al alimento. En el agua, se recomienda suministrarla en 60% del agua del día o en dosis sedientas (no se producen fenómenos tóxicos). Atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta; también llega a hueso y pus. Se excreta en forma masiva por el riñón en las primeras 6 horas después de la administración venosa. No se acumula en órganos; por ello, se puede utilizar en animales de consumo; en 48 horas no hay vestigios en carne y huevos. Se absorbe vía duodenal y no se inactiva por el pH gástrico, ni por el contenido del mismo.

Antibacterianos como promotores de crecimiento

El suministro de promotores permite un mejoramiento de las tasas de crecimiento y la disminución de los índices de consumo de alimento. La tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, lincomicina, penicilina, estreptomicina y tilosina fueron retiradas el primero de julio de 1976 de las listas de aditivos autorizados en Francia y en la UE. La tendencia actual en el uso de promotores de crecimiento es emplear antimicrobianos exclusivos para medicina veterinaria, con el objeto de reducir la posibilidad de generar enfermedades bacterianas multirresistentes en el ser humano y los animales, efecto que de cualquier manera se ha postulado que no es grave con las sustancias que se utilizan comercialmente. Su uso puede tener tres finalidades distintas: a) Nivel bajo: dosis dietética. Mejora las producciones y los índices de conversión. b) Nivel medio: dosis preventiva. c). Nivel alto: dosis curativa.

Las respuestas a las dosis dietéticas son muy variables debido a: especie, edad, composición de la ración, sistema de alimentación, modo de administración y estado sanitario de la explotación. En general, la respuesta es más elevada en las primeras semanas de vida. En pollos la respuesta es hasta de 10% en conversión alimenticia y crecimiento. En gallinas las respuestas son más inconstantes (aumentan o sostienen la producción y mejoran la conversión alimenticia).

Mecanismo de acción. Actúan sobre el intestino y sobre el metabolismo en general. En el intestino reducen el número total de microorganismos y, por lo tanto, disminuyen la competencia biológica por los nutrientes que aporta el alimento. Son de acción selectiva, eliminando agentes que producen infección subclínica o porque son productores de toxinas, favoreciendo la absorción intestinal y la regularización del pH, evitando la actividad catabolizante de los microorganismos intestinales y evitando así toxicosis crónicas, favoreciendo los mecanismos de defensa al disminuir la resistencia de bacterias intestinales a la fagocitosis. Sobre el metabolismo actúan disminuyendo las necesidades proteicas y vitamínicas, y promoviendo una mayor actividad de las glándulas endocrinas.

Una de las principales preocupaciones en el uso de antimicrobianos en animales y, por lo tanto, de la cadena alimenticia para el consumo humano, es la presencia de residuos ilegales en la carne (principalemente, en hígado o riñones). En éste sentido se mencionan dos áreas: reacciones de hipersensibilidad y efectos de depresión en la flora benéfica humana. Al parecer, el principal problema en el uso de promotores es que no se respetan los tiempos señalados antes del sacrificio de los animales sin dar la posibilidad de que se hayan eliminado en su totalidad. En general, las dosis estimulantes del crecimiento (menor o igual a 20 mg/kg de alimento) no dejan residuos apreciables; estos empiezan a aparecer cuando son del orden de 100 a 200 mg por kg de alimento.

Situación actual de los promotores de crecimiento

Posición de la Unión Europea, UE. La reglamentación en el campo de los promotores de crecimiento está soportada en las directivas 70/524, donde se cimentan las bases para la regulación de los aditivos alimenticios: promotores de crecimiento, anticoccidiales, antioxidantes, saborizantes, aditivos tecnológicos (compactantes de pellet, emulsificadores), pigmentantes, preservativos, provitaminas, elementos traza, enzimas y probióticos. Más adelante las directivas 96/51 y 87/53 (1987) y su revisión de 1998 especifican más detalles acerca del establecimiento de: consumo diario aceptable (ADI), por sus siglas en inglés, y límite máximo de residuos (MRL). También se fijaron fechas para la revisión de las marcas aprobadas, su uso, revisión de los productos aprobados antes del primero de enero de 1988 y reevaluación de los mismos cada 3 años (30/09/2000); para el año 2003 se establecerán las marcas aprobadas para los próximos 10 años. Es así como se establece lo concerniente a resistencia, principalmente lo que atañe a la medicina humana. De otro lado, establecen nuevos criterios para la aprobación de nuevos promotores, siendo para la UE muy importante que no sea utilizado con fines terapeúticos en medicina humana o si se conoce que existe resistencia cruzada con algún medicamento utilizado en humanos.

Posición de Estados Unidos. Caso contrario ocurre con la posición americana, pues el Servicio de Investigaciones Económicas del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (ERS), en comunicación expedida el 17 de mayo de 2001, sugiere que el uso de antibióticos en animales, además de salvaguardar la salud de los mismos, muestra beneficios económicos a los consumidores y a los productores. El impacto económico de la hipotética prohibición en el uso de los promotores de crecimiento podría costar mas que US$45 millones.

Interacciones

Se definen las interacciones como las reacciones entre principios activos endógenos o exógenos presentes en la especie animal y otros adicionados que hacen que el organismo responda: a) En forma más o menos intensa que lo normal. b) De una manera diferente a la esperada. c) Sin ningún cambio.

Las acciones combinadas de los principios activos pueden tener efectos que se: 1. Adicionan: cuando el efecto final es mayor que el efecto individual de cada uno de ellos. 2. Inhiben: cuando el efecto final es menor que el efecto individual de cada uno. La inhibición puede ser parcial o total. 3. Potencian: cuando se incrementa el efecto de un principio activo, por acción de otro.

Asociación de antibióticos. Los antibióticos se combinan para que sus acciones den lugar a: 1) Ampliación del efecto antibacteriano. 2) Retraso en el desarrollo de resistencia de los gérmenes. 3) Reducción de la toxicidad individual, toda vez que las dosis empleadas son menores.
Condiciones para la asociación. 1) Tener propiedades farmacodinámicas análogas. 2) Ser activos contra el agente patógeno y administrarse en dosis completa.

Efectos de la asociación. 1) Asociación. 2) Sinergismo. 3) Antagonismo. 4) Indiferencia.

Sinergias frecuentes. Penicilina G + estreptomicina. Cloranfenicol + fosfomicina. Gentamicina + fosfomicina.

Antagonismos frecuentes. 1) Estreptomicina, kanamicina, gentamicina y eritromicina + cloranfenicol. 2) Penicilina + eritromicina.

Combinaciones adversas:

– Toxicidad por sinergismo: cuando uno de los principios activos hace que los efectos del otro sean mayores que lo normal: Cloranfenicol + ionóforos, tiamulinza + ionofóros.
– Toxicidad aditiva: cuando principios activos con propiedades farmacocinéticas similares presentan efectos sumativos, ejemplo dosis normales de: furazolidona (alimento) + furaltadona (agua).
– Toxicidad por efecto aditivo: cuando se producen similares efectos como resultado de diferentes acciones. Nitrofuranos + D.O.T.
– Toxicidad por sobredosificación: cuando a un agua medicada se le adicionan electrolitos, edulcorantes u otras sustancias que inducen una mayor ingestión de líquido y del medicamento. Productos activos con 100% de potencia, no registrados para su comercialización, son administrados a dosis similares a las de productos con 20-30% de potencia.

Combinaciones favorables. Incremento del efecto bacteriostático por sinergismo (sulfas + trimetoprim).

Interacción entre un principio activo y:

– El clima y la producción: nicarbazina, si se sobrepasa el tiempo de uso en verano puede deprimirse el crecimiento.
– Con la respuesta inmune: el levamisol estimula la formación de un factor sérico capaz de potenciar la acción de los leucocitos T y fagocitos.
– Con las toxinas: antioxidantes, por ejemplo, el BHT disminuye la acción de las aflatoxinas.
– Un antibiótico: la adición de aureomicina a una ración con aflatoxina mejora la ganancia de peso, conversión alimenticia y disminuye la mortalidad.

Interacción entre la acción antibiótica y:

– Nivel de sal, la gentamicina deprime su actividad en presencia de altas concentraciones de sal común
– pH, agua de beber con pH menor de 6.5 o 6.0 precipita algunos compuestos antibacteriales los cuales no serían ingeridos por los animales.

Conclusiones

Luego de realizar esta pequeña revisión de un tema tan extenso, pero al mismo tiempo apasionante, veo clara la necesidad de ir un poco más allá en la terapeútica de las aves. Conviene que leamos la letra menuda, las indicaciones, contraindicaciones, efectos colaterales, que formemos equipo con quienes fórmulan nuestros balanceados, para evitar incurrir en errores relacionados con antagonismos, subdosificación o sobredosificación. Igualmente, es fundamental, con el fin de lograr el éxito en la terapeútica, que ahondemos en el diagnóstico, que no olvidemos los anamnésicos y que tengamos claro por qué, cuándo y cómo utilizar una molécula; del mismo modo debemos formar equipo con el personal del laboratorio de diagnóstico. Sólo de este modo minimizaremos el riesgo de error, tan costoso en la práctica de la medicina aviar. Ah, y no olvidemos, el mejor promotor y antibacteriano es la prevención, resumida en la palabra bioseguridad.


N. de la D.: La bibliografía de este trabajo se encuentra disponible en Avicultores.

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