Testosterona y su Relación con el Cáncer de Próstata

Correa Ochoa José Jaime
Residente de IV año de Urología CES
Medellín – Colombia

Resumen

Tradicionalmente se ha pensado y enseñado que la testosterona causa crecimiento del cáncer de próstata, y partiendo de esa premisa precisamente se ha contraindicado el uso de la misma en pacientes con el diagnóstico de cáncer de próstata y también en pacientes con riesgo de desarrollar el mismo.

Sin embargo, la literatura reciente esta siendo inundada por estudios que desmitifican cada vez más esta relación haciendo más permisivo el uso de la hormona.

El objetivo de la revisión es entonces mostrar como ha cambiado la forma de ver la testosterona y el papel que tiene ésta en el cáncer de la próstata.

Abstract

Traditionally we have learned that administration of exogenous testosterone cause prostate cancer to grow. Based on that testosterone treatment has been contraindicated in patients with prostate cancer diagnosis and those in high risk for developing the disease. However, in the recent medical literature there are more studies that have shown no apparent increase in prostate cancer rates in clinical trials of testosterone supplementation in normal men or men at increased risk for prostate cancer.

Interés

Si analizamos cual ha sido el interés en éste tema, debemos tener en cuenta varias razones:

• El hipogonadismo, afecta un estimado entre 2 y 4 millones de hombres en Estados Unidos y como sabemos su prevalencia aumenta con la edad.
• La utilización de la testosterona como terapia de reemplazo hormonal ha aumentado de forma significativa.
• Existen cada vez más pacientes sobrevivientes de cáncer de próstata que tienen además diagnóstico de hipogonadismo y que reclaman el tratamiento con testosterona.
• El hipogonadismo produce efectos secundarios importantes ya estudiados y conocidos, molestos para el paciente quién viene en busca de alivio de los mismos (Ver Figura 1).
• Está estudiado que el % de testosterona va disminuyendo paulatinamente con la edad (Ver Tabla 1)9 :

Historia

Si revisamos la historia al momento cuando se empezó a establecerse la relación testosterona y cáncer de próstata. Tenemos que ir hasta los estudios realizados por los doctores Huggins y Hodges1 .

En sus trabajos, establecieron la respuesta hormonal del cáncer de próstata reportando que reducciones marcadas de testosterona mediante castración o tratamiento con estrógenos causan regresión del cáncer de próstata metastático y que la administración de testosterona exógena causa el desarrollo del mismo.

En una revisión de su trabajo en 1967, Huggins manifestó: “La orquidectomía o la administración de estrógenos fenólicos, resulta en regresión del cáncer en próstatas humanas. Mientras que en los casos no tratados la testosterona aumenta la rata de crecimiento de la neoplasia”2 .

Si revisamos detenidamente los trabajos que recordemos le darían a Huggins el premio Nóbel de Medicina en 1966. Encontramos que además de mostrar que la castración y el tratamiento con estrógenos causa disminución de los niveles de fosfatasa ácida en pacientes con cáncer de próstata. También reportaron que la administración diaria de propionato de testosterona intramuscular causaba aumento de los niveles de testosterona y por consiguiente aumento del tumor.

Esta última afirmación, se baso en tres pacientes a los que se les administró testosterona. De estos tres pacientes se conocieron los resultados solo en dos, uno de los cuales ya estaba castrado previamente.

En el paciente que quedaba los niveles de fosfatasa ácida aumentaron durante 18 días de inyectada la testosterona. Pero fluctuaron ampliamente antes y después alcanzando los mismos niveles pico luego de 3 semanas de descontinuado el tratamiento.

Resumiendo entonces la relación negativa cáncer de próstata y testosterona se basó en el aumento de la fosfatasa ácida en 1 solo paciente.

Utilizando testosterona en pacientes con cáncer de próstata

De forma sorpresiva, existen también trabajos utilizando testosterona en pacientes con cáncer de próstata. Desafortunadamente estos carecen de grupo control.

La serie mas grande es del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de 1949 a 1967 tomaron un total de 67 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata y metástasis óseas y les administraron testosterona bajo diferentes protocolos. En la mayoría se observaron respuestas desfavorables como aumento del dolor óseo y aumento de la fosfatasa ácida; sin embargo solo 4 de éstos 67 no habían sido llevados a orquidectomía. Lo que hablaba de lo avanzado de la patología3.

Existen otros trabajos también administrando testosterona en cáncer de próstata con resultados más alentadores en cuanto a mejoría sintomática de los pacientes.

Prout y Brewer reportan inyección diaria de testosterona a 26 pacientes con cáncer de próstata avanzado, de estos 20 no habían sido orquidectomizados o se les había realizado ningún tipo de manipulación hormonal; en los resultados mencionan que la gran mayoría de pacientes experimentaron un aumento en la sensación de bienestar y algunos disminución del dolor óseo. Además reportaron que la respuesta de la fosfatasa ácida a la inyección de testosterona fue extremadamente variable4 .

Hay entonces en los pocos reportes de cáncer de próstata en los que se administra testosterona escasa homogeneidad de los resultados; son sin embargo estudios que no tienen grupo control. Donde los pacientes tienen enfermedad muy avanzada y éste factor podría ser el responsable de la sintomatología. Además tampoco tienen un marcador de progresión de la enfermedad confiable lo que los hacen débiles desde el punto de vista epidemiológico.

Pero basados en ellos tampoco se podría responder si la testosterona realmente aumenta el crecimiento del cáncer de próstata ya establecido.

(Lea También: Terapia de Reemplazo de Testosterona)

Epidemiología

Si se nos ha enseñado entonces que a mayor testosterona aumentará el cáncer de próstata, entonces a menor testosterona, menor cáncer de próstata?. Existen datos epidemiológicos que no van de la mano de éstas afirmaciones. Es así como estadísticamente a mayor edad menor testosterona pero mayor prevalencia de cáncer de próstata (ver figura 2).

Hay estudios epidemiológicos que han buscado también la relación cáncer de próstata y testosterona, con resultados variables, uno de los más grandes realizado en Finlandia, Noruega y Suecia con un total de 708 pacientes y 2,242 controles.

En el estudio, se intentó dilucidar si los valores de testosterona tenían relación con el cáncer de próstata y encontraron en el análisis de los datos una modesta disminución del riesgo de cáncer de próstata para niveles aumentados de testosterona total, no hubo diferencia en cuanto a los niveles de testosterona libre o de globulina ligadora de hormonas sexuales entre los grupos.

No encontraron soporte para decir que los andrógenos estimularan el desarrollo y crecimiento del cáncer de próstata (5).

Existen otros estudios que tratan de buscar la relación entre cáncer de próstata y niveles de testosterona, con resultados poco homogéneos (Ver tabla 2).

Hay estudios buscando la relación de niveles bajos de testosterona y cáncer de próstata.

En un estudio de Morgentaler se buscó la prevalencia de cáncer de próstata oculto en hombres con bajos niveles de testosterona total o libre que además tuvieran antígeno específico de próstata (AEP) de 4 ng/mL y tacto rectal (TR) normal; en este estudio retrospectivo se le realizó biopsia trans-rectal ecodirigida de próstata a todos los pacientes, encontrando 11 pacientes con cáncer (14%). No hubo diferencias en cuanto a los valores de antígeno específico de próstata, volumen prostático o valores de la testosterona entre pacientes con hallazgo de tumor en la biopsia y aquellos con biopsia negativa.

Los autores concluyen que existe una alta prevalencia de cáncer de próstata detectado por biopsia en hombres con bajos niveles de testosterona total o libre a pesar de tener valores de antígeno específico de próstata o libre dentro de límites normales.

Estos datos sugieren que tanto el TR como el AEP pueden ser poco sensibles en pacientes con hipogonadismo y que los niveles de AEP pueden estar alterados por reducción natural de los niveles de andrógenos.

Este estudio también enfatiza que pacientes con hipogonadismo pueden tener cáncer de próstata y que el seguimiento es esencial cuando se inicia la terapia de reemplazo de testosterona (TRT)6

Hay estudios mas recientes que han relacionado los niveles bajos de testosterona (T) con pobre pronóstico en pacientes que ya tienen el diagnóstico de CAP.

Teloken en un artículo interesante, muestra como pacientes llevados a prostatectomía radical y con niveles bajos de testosterona tuvieron mayor porcentaje de márgenes positivas en la patología final7 . Existe otro artículo también reciente que relaciona el hipogonadismo con el CAP8 . En este estudio se compararon pacientes con CAP y 25 controles. Se midieron la testosterona total, libre calculada, biodisponible calculada y la globulina ligadora de hormonas sexuales entre otras.

Encontraron que los pacientes con CAP tenían niveles similares de Testosterona total a los controles. Pero niveles significativamente mas bajos de Testosterona libre calculada y Testosterona biodisponible calculada.

Los autores concluyen que los pacientes con CAP tienen niveles de testosterona biológicamente activa más bajos que los controles.

Role de los Andrógenos en el Cáncer de Próstata

El role preciso de los andrógenos en términos de carcinogénesis es poco claro. Los andrógenos principalmente a través de la dihidrotestosterona inducen división celular y apoptosis y teóricamente luego de muchos años y un número aumentado de divisiones celulares puede resultar en acumulación de mutaciones espontáneas en las células prostáticas.

Recordemos que la testosterona es la hormona circulante mas abundante en los hombres y que a través del receptor androgénico juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento prostático.

El receptor androgénico es activado por dos ligandos: Testosterona y Dihidrotestosterona. La segunda se une con mayor afinidad al receptor androgénico.

La interacción del esteroide con el receptor específico induce la unión de éstos receptores activados a regiones promotoras de los genes. Los receptores de esteroides, participan directamente en la inducción de genes de trascripción. Sin embargo, la activación de las células por los esteroides también puede inducir la denominada acción “no – genómica” la cual es mediada por segundos mensajeros.

Estos mecanismos se han descrito para diferentes hormonas: glucocorticoides, progesterona, estrógenos, andrógenos, mineralocorticoides, Vitamina D3, Hormonas T3 y T4.

El role de los factores de crecimiento en el desarrollo prostático y mantenimiento ha sido ampliamente estudiado.

Sin embargo la contribución exacta de los andrógenos aún se mantiene poco clara. Los andrógenos sin embargo si participan en la diferenciación celular, pero no ha podido demostrarse un efecto mitogénico directo.

Estudios Experimentales

Hay estudios experimentales interesantes tomando células tumorales prostáticas de nódulos linfáticos y específicamente un subtipo de éstas en condiciones de deprivación androgénica (andrógeno independientes) y divididas en sublineas una de crecimiento rápido y otra de crecimiento lento.

De forma muy interesante el crecimiento de éstas líneas no se ve afectado por la adición de bicalutamida pero sí se detiene mediante la adición de andrógenos25.

Esto en teoría según el Doctor Liao haría que cuando estamos ante líneas de células tumorales andrógeno independientes. La adición de andrógenos precisamente haría que éstas se sensibilizaran nuevamente para poder tratarlas con el anti-andrógeno y poder controlar de ésta forma el tumor.