Disfunción Eréctil: Del Endotelio al Pene

Dr. José Nel Carreño R.
Intensivista

Introducción – Del Endotelio al Pene

La Disfunción Eréctil (D.E.) ha acompañado al hombre a través de los siglos. Los abordajes terapéuticos al problema han sido reflejo del estado del conocimiento de la fisiología de la erección de la época. Así, desde los conjuros mágicos y pociones extraídas de testículos de buey, hasta los inhibidores de PDE 5, lo que ha motivado el avance en la terapéutica ha sido el conocimiento exhaustivo de los procesos celulares subyacentes.

El desarrollo de la endoteliología como rama de la ciencia, ha aportado inmensamente al manejo de la D.E., en la misma proporción que ha ayudado a entender y manejar más racionalmente otras enfermedades como la diabetes o la hipertensión arterial.

La D.E. es solo la punta de un gran iceberg. En la base se esconden enfermedades sistémicas severas tales como la hipertensión arterial, la ateroesclerosis o la diabetes. De ahí que entender la D.E. como un síntoma de enfermedad sistémica y no como una entidad nosológica aislada, es la mejor forma de enfrentar la endoteliopatía del hombre con disfunción eréctil.

Como lo establecen Bocchio y colaboradores, la D.E. es un centinela de la enfermedad vascular sistémica1 y permite predecir el estado de salud vascular y el riesgo a largo plazo8,9,21. De hecho el estudio de Roumeguere y cols. demostró, que el riesgo de sufrir enfermedad coronaria en pacientes con D.E. es del 56.6% a los 10 años de diagnosticada la disfunción, contra un 32.6% de los pacientes que no sufren D.E.10.

Por lo tanto conocer el endotelio y su fisiopatología (stress oxidativo, neuropatía y miopatía del músculo liso) es básico para entender la magnitud de la importancia de la D.E. como marcador de daño vascular sistémico.

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La Erección: Resultado de un Endotelio Sano 

Cuando un hombre es sexualmente estimulado, los impulsos descendentes desde el encéfalo migran a través de los nervios pudendos hacia los cuerpos cavernosos del pene. Esta anatomía, sin embargo, no basta para explicar todos los fenómenos bioquímicos de la erección. Se sabe que la inyección intracavernosa de acetilcolina (ACH) no es capaz de producirla per se pues se requiere de un segundo mensajero: el Óxido Nítrico (NO)20.

El óxido nítrico en realidad es un radical libre inestable, cuya vida media es de 2 a 30 segundos pero que, gracias a su altísima liposolubilidad, puede migrar hasta 150 a 300 mðm en 4 a 15 segundos2, llegando de manera muy rápida a sus blancos moleculares. Estos suelen ser enzimas con metales pesados incorporados (Hierro por ejemplo) o grupos tioles.

En el caso de la guanidil ciclasa (enzima fundamental en la erección) el NO interactúa con un grupo hem (férrico), que actúa como ancla del NO e inicia la producción de guanidil monofosfato cíclico (cGMP)3.

El óxido nítrico se produce cuando la Larginina es convertida a L-Citrulina, por acción de la Óxido Nítrico Sintetasa (NOS). Esta enzima realmente tiene tres formas de presentación con características muy diferentes, como puede verse en la tabla No. 1.

Dos de ellas son constitutivas, es decir, siempre expresadas en las membranas celulares y corresponden a la endotelial (eNOS) y a la neural (nNOS). Estas dos enzimas cumplen funciones fisiológicas de suma importancia tal como son, la regulación de la producción de moléculas de alta energía (ATP) por el cardiomiocito o el consumo de oxígeno.

Producción de óxido nítrico

La producción de óxido nítrico por estas enzimas es transitoria y como respuesta a una necesidad fisiológica determinada. De ahí la importancia de su expresión constitutiva. Por otro lado la óxido nítrico sintetasa inducible, que se expresa fundamentalmente en células inflamatorias como los macrófagos, tiene un comportamiento totalmente diferente.

Esta enzima produce un orden de 10 veces más NO que las formas constitutivas y no está fisiológicamente regulada. Esto explica porque en el shock séptico, fisiopatológicamente inducido por una secreción desbordada de NO desde el endotelio, macrófagos y neutrófilos activados, se produce un estado de vasoplejia duradera13.

Tabla No. 1* 

* Adaptado de Salyapongse N, Billiar TR. Nitric Oxide asa Modulator of Sepsis Therapeutic Possibilities. De Bauc A, Faist E, Fry D. Múltiple Organ Failure Pathophysiology Prevention and Therapy. Springer-Verlag 2000: pp 177.

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En general son varios los estímulos que desencadenan la secreción del óxido nítrico. Fuentes tan variadas como la acetilcolina, la serotonina, la bradikinina y aún las fuerzas de rozamiento son los mediadores de la activación de la óxido nítrico sintetasa endotelial. Esta requiere como cofactores para su funcionamiento la presencia de tetrahidrobiopteridina (BH4), el NADPH y la calmodulina.

Demanda metabólica

Si bien es cierto el óxido nítrico fundamentalmente es un vasoactivo importante, causando la relajación del músculo liso como se verá mas adelante, también cumple importantes funciones de control metabólico. La naturaleza a dotado a las diferentes células de complejos mecanismos para adecuar la demanda metabólica a la producción de moléculas de alta energía como el ATP.

Así, si el tejido –por ejemplo muscular– se encuentra en reposo no es necesaria la producción de gran cantidad de energía, por lo tanto se debe reducir la tasa mitocondrial de producción de ATP. El óxido nítrico es uno de los efectores de este control. Si la célula se encuentra en un estado de normoxia, el óxido nítrico sintetizado se convierte en peroxinitrito (por oxidación) y se fija a los complejos I-III de la cadena de fosforilación oxidativa. Este bloqueo reversible se mantiene, mientras no sea necesario incrementar las concentraciones de ATP.

Sin embargo, cuando hay estados de hipoxia o stress oxidativo incrementado (como sucede con los pacientes con isquemia por hipoperfusión, pero hiperoxia por ventilación mecánica) la unión del peroxinitrito no se hace a los complejos I-III sino al complejo de la citocromo C oxidasa, produciendo un bloqueo irreversible de la cadena de fosforilación oxidativa y llevando el paciente a un estado de hipoxia citopática11.

El control del tono vascular lo ejecuta a través de un mediador intracelular que es la guanidil ciclasa3,12. La relajación del músculo liso es un proceso intrínsicamente complejo mediado fundamentalmente por la acción de los nucleótidos cíclicos (AMP cíclico –cAMP– y GMP cíclico –cGMP- ).

Activación de las proteínkinasas

Estos a su vez cumplen sus funciones a través de la activación de las proteínkinasas específicas (PKA para el cAMP y PKG para el cGMP). El cAMP es el mediador fundamental de la relajación del músculo liso mediado por estímulo Beta, mientras que el cGMP es el mediador fundamental de la relajación del músculo liso mediado por NO.

La guanidil ciclasa es un heterodímero con dos sub-unidades alfa y dos sub-unidades beta y contiene un grupo heme, que actúa como el dominio receptor para el NO. Cuando la Guanidilciclasa es activada por el cGMP produce la relajación del músculo liso por dos caminos hipotéticos:

1. Reducción del Calcio intracelular mediante la fosforilación de diversas proteínas como los canales iónicos, bombas de calcio y otras enzimas encargadas de extraer el calcio fuera del citosol. De manera indirecta, la activación de los canales de potasio dependientes de calcio es fundamental pues, al abrirse y permitir la salida del potasio se produce hiperpolarización de la célula e inhibe el reingreso del calcio a través de los canales de calcio voltaje dependientes3.

2. Reducción de la sensibilidad del sistema contráctil al calcio.

Una vez que sea necesario interrumpir la cascada vasodilatadora, entran en juego las fosfodiesterasas, cuya acción permite romper el cGMP y detener la salida del calcio. El calcio libre nuevamente interactúa con el sistema contráctil y produce la contracción del músculo liso.

Aunque la mayoría de la acción vasodilatadora del NO es mediada por la interacción con la PKG, a altas concentraciones el NO puede producir vasodilatación independiente de este mecanismo. El rol fisiológico de esta vasodilatación independiente aún no es claro14.