Terapia Génica en el Cáncer de Próstata

Las alternativas terapéuticas que buscan la muerte de un grupo celular específico y no la corrección de la alteración genética son la mejor alternativa en el manejo del cáncer de próstata de acuerdo al conocimiento actual de la patología y su extrapolación al entorno colombiano. Estas comprenden la terapia an­tiangiogénica, terapia inmuno-moduladora, incorporación de genes suicidas o genes tóxicos29,30.

En la terapia antiangiogénica se intenta la inhibición de la neo-vascularización, proceso esencial para el crecimiento tumoral mayor a 2 mm, evitando de igual manera los procesos metastáticos en los cuales están involucrada la angiogénesis. La desventaja que existe frente a la incorporación de este tipo de terapia radica en la resistencia generada por las células mas anaplásicas, las cuales pueden sobrevivir en ambientes hostiles incluso sin señales de so­brevida enviadas por el medio interno tisular, generando una selección, sobre las células más anaplásicas. De igual forma la angiogénesis es un proceso fisiológico que al ser bloqueado altera los procesos de reparación e inflama­ción esenciales para el organismo30.

La terapia inmuno-moduladora en la cual se realiza una modificación a los linfocitos para que reconozcan antígenos específicos y así montar una respuesta inmunológica contra las células blanco, tiene la dificultad de depender del estado inmune del pacien­te y de la expresión variable del antígeno blanco, en todas las células cancerígenas, la cual puede variar según la tasa de mutación en diversos estados de diferenciación celu­lar16,31.

Es por esto que la utilización de genes tóxicos o suicidas son por el momento la mejor opción frente al manejo del cáncer de próstata por varias razones: a) aumentan la sensibilidad del tumor a la radioterapia b) el gen que se incorpora no es toxico por si solo c) la toxicidad se maneja fácilmente con la administración de la prodroga y d) por el “bystander effect” (ver adelante) que generan los genes tóxicos32,33.

En la terapia con genes tóxicos se han em­pleado varios modelos, como la incorporación del gen de la Timidin Quinasa del virus herpes o la Citosina Deaminasa del E. coli, los cuales por si solos no son tóxicos, pero que al incor­porar una prodroga produce la muerte de las células que incorporaron los genes. Para la Ti­midin Quinasa la prodroga generalmente utili­zada es el Ganciclovir, el cual al ser fosforilado inhibe la actividad de la DNA- polimerasa, lo que impide que la célula se divida. En el caso de la Citosina – Deaminasa la prodroga es la 5-fluorocitocina, que por acción de la enzima es transformada a 5-fluorouracilo, generando la muerte celular mediada por celulas NK (natural killer). Como ninguno de estos com­puestos por si solo es tóxico la dosificación de la prodroga permite controlar los efectos de la terapia génica33.

El «bystander effect» consiste en la muerte de células que no fueron transfectadas, au­mentando así la eficacia de la terapia génica. Este efecto se debe a varias razones: a) las uniones estrechas (Gap junction) pueden permitir el tránsito de estas moléculas, in­corporándolas en las células vecinas, b) la lisis celular puede liberara toxinas al micro-ambiente y c) la liberación de citokinas gene­ra una respuesta inmunológica antitumoral. Todos estos procesos aumentan la efectividad de la terapia facilitando así la citoreducción tumoral33.

La terapia génica por el momento no esta lo suficientemente desarrollada para usarla como monoterapia. Siendo esta una de las razones por la cual se utiliza como coadyuvante en la radioterapia, debido a que los genes tóxicos generan una susceptibili­dad, lo cual se debe a varias razones a) los productos fosforilados de los genes tóxicos interfieren con los mecanismos de reparación del DNA lo que aumenta la susceptibilidad a la radioterapia, b) los genes tóxicos actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo ce­lular, mientras que la radioterapia lo hace principalmente sobre las células en fase M (mitosis) y G2 (preparación para la mitosis), actuando así sobre diferentes fases del ciclo celular, aumentando la tasa de muerte de las células tumorales. De igual forma existe una reacción sinérgica en donde la radioterapia aumenta la transfección y la trascripción incrementando así la expresión de los genes tóxicos30,31.

Estas son las diferentes razones para que este tipo de terapia génica (genes tóxicos) sea la más adecuada para el cáncer de próstata. Queda entonces por resolver la elección del vector para lograr la incorporación de un gen tóxico dentro de las células prostáticas. Son diferentes las alternativas de vectores que se pueden seleccionar, pero son las características particulares del vector, el tipo de terapia génica empleada y las características moleculares de la enfermedad los factores determinantes en la selección del vehículo.

Los inmuno-liposomas tienen una gran ventaja y es la alta selectividad que pueden presentar frente a un antígeno específico, de los cuales existen varios en el tejido prostático, logrando de esta manera una alta transfección. La desventaja de este vec­tor consiste en una baja expresión del gen transfectado16,21.

Los vectores retrovirales no son se­lectivos como los inmunoliposomas en el tejido que transfectan, pero si logran una alta expresividad del gen transfectado, las desventajas en la utilización de este vector, consisten en la incorporación del gen dentro del ADN geonómico de la célula huésped, lo cual puede generar nuevas mutaciones por inserción y una baja transfección en el tejido prostático, debido a que este vector solo infecta células en división, y la célula prostática es una célula con una tasa de división baja.

Los vectores adenovirales al igual que los retrovirus no son tan específicos en las células que transfectan pero igual, logran una alta trascripción del gen incorporado, estos introducen su ADN de forma episomal y no dentro del genoma de la célula huésped y tienen la capacidad de infectar células tanto en división activa como células quiescentes; esto los constituye en el tipo de vehículo ideal para transportar un gen tóxico contra el tejido prostático.

Conclusiones

Revisadas las diferentes propiedades de esta modalidad terepèutica, en Colom­bia es conveniente la implementación de una terapia génica que incorpore genes tóxicos a través de un adenovirus, como terapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de próstata. La identificación in­dividual de los diferentes genes alterados mediante técnicas de microarray permitirá en un futuro el diseño de una terapia génica ideal34, la cual consiste en la corrección de todos los mecanismos alterados mediante el diseño de una terapia individualizada. Por el momento los mejores resultados se han obtenido como terapia coadyuvante, pero en un futuro la opción de la terapia génica como monoterapia frente a la cura del cáncer será una realidad.

Glosario

Anaplasia: ausencia de diferenciación celular la cual se asocia con un alto grado de malignidad

DNA Episomal: es el DNA libre en el cito­plasma NO nuclear.

DNA Genómico: es el DNA nuclear en las células eucariotas conteniendo la información de la especie

Fenotipo: es la manifestación final de uno o varios Genotipos

Genotipo: es la constitución genética de un individuo

Iniciador: sustancia carcinogénica que genera una mutación, sobre los genes regu­ladores del ciclo celular, y que con posteriores estímulos de sustancias carcinogénicas desa­rrollan la enfermedad neoplásica.

Inmunoliposomas: estos son liposomas con antígenos específicos en la superficie.

Liposoma: son partículas esféricas consti­tuidas por una membrana bilipidica.

Microarray: los Micro arreglos son una herramienta que usan sondas de DNA para realizar un diagnostico de los cambios de la secuencia de DNA.

Oncogen: gen involucrado en el desarrollo del cáncer por estímulo sobre el ciclo celular, el cual fue descrito por primera vez como un gen asociado a la maquinaria de los retrovirus con capacidad de transformar células sanas en células neoplásicas.

Protoncogen: es un gen normal que se encuentra en todos los seres humanos y tiene como función estimular la célula hacia el ciclo celular, la mutación de este protoncogen pude dar como resultado un oncogen.

Promotor: sustancia carcinogénica que puede o no ser mutágeno, produciendo un estimulo que aumente la división celular.

Agradecimientos: Paola Páez MD. Por la revisión y corrección del manuscrito. Igor Salvatierra MD residente II de Genética Pon­tificia Universidad Javeriana. Por revisión de conceptos básicos.

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