Injuria por Inhalación Aguda, Mecanismos de Toxicidad

Weiss (16), en una interesante revisión sobre este tópico, clasificó a los agentes causales de la injuria por inhalación aguda en una forma muy práctica basada en los mecanismos de injuria, como irritantes gaseosos, asfixiantes químicos y toxinas sistémicas (Figura 1).

Figura 1. Inhalantes tóxicos y mecanismos de injuria.

Los irritantes gaseosos son capaces de causar un extenso daño sobre las células de acuerdo a las características específicas de cada sustancia, bien sea a través de la mediación de la formación de un ácido, un álcali o de radicales libres. Las quemaduras ácidas pueden coagular el tejido, mientras que las ocasionadas por sustancias alcalinas producen licuefacción y lesiones penetrantes.

Los asfixiantes químicos provocan injuria cuando comprometen el aporte de oxígeno a los tejidos. Estos a su vez se subdividen en asfixiantes simples como el metano, que producen sus efectos al desplazar o remover oxígeno del aire inspirado; y asfixiantes tisulares, como el monóxido de carbono, que disminuye la capacidad de transporte del oxígeno o el cianuro de hidrógeno y sulfuro de hidrógeno, que inhiben la utilización de oxígeno a nivel mitocondrial.

Las toxinas sistémicas se refieren a aquellas sustancias que entran en contacto con la gran área de superficie del tracto respiratorio, que son absorbidas y tienen la capacidad de producir daño sobre otros órganos, como ocurre en la fiebre por humo de metales o por humo de polímeros.

Efectos de la Injuria por Inhalación Aguda

Tracto respiratorio superior

Los efectos sobre este nivel tienen un espectro de severidad que abarca desde la simple irritación de la vía aérea hasta el compromiso severo de su permeabilidad. Los síntomas iniciales percibidos como un estímulo olfatorio o irritante ocasiona que el individuo se aleje o evite la exposición. El daño celular a nivel nasal provoca en forma aguda, descamación y destrucción de los puentes de unión epitelial hasta epistaxis. En la faringe se puede presentar faringitis aguda y en laringe, se puede desarrollar laringitis aguda con varios grados de edema y espasmo.

Las secuelas crónicas de la injuria por inhalación aguda son múltiples. Acá vale la pena discutir dos efectos, como son, el síndrome de vía aérea superior reactiva y la disfunción de cuerdas vocales inducida por irritantes.

El síndrome de vía aérea superior reactiva (“reactive upper airways dysfunction” o RUDS) se refiere a la rinitis crónica resultante de una exposición aguda a un irritante (17). En el trabajo realizado por Meggs (18) se estudiaron 13 pacientes con RUDS y RADS. El examen nasal mostraba anomalías como congestión, telangiectasias, palidez y engrosamiento de la mucosa, con biopsias que tenían congestión y edema, así como diversos grados de inflamación, anormalidades de los espacios interepiteliales e incremento en el número de linfocitos. Se encontraron también fibras nerviosas, que eran más numerososas en aquellos con inflamación más severa lo cual sugeriría que esta enfermedad crónica de la vía aérea, podría ser el resultado de una interacción entre el irritante y las fibras sensoriales que llevan a una inflamación neurogénica y daño de la mucosa. El hecho que exista daño sobre el epitelio e incremento en el número de fibras nerviosas podrían explicar el aumento en la sensibilidad a bajos niveles de irritantes químicos.

Perkner (19) publicó en 1998 la descripción de 11 casos de disfunción de cuerdas vocales inducida por irritantes. Estos pacientes típicamente manifestaban comienzo agudo de síntomas como sibilancias, tos y dificultad respiratoria tras exposición a altas concentraciones de humos, irritantes o vapores. Tras el análisis de datos, los autores sugirieron como criterios diagnósticos de esta entidad:

· Documentación de ausencia previa de enfermedad laríngea o de disfunción de cuerdas vocales.
· Comienzo de síntomas luego de una exposición única especifica.
· Exposición a un gas irritante, humos, polvos, vapores, humos o neblinas.
· Comienzo de síntomas en las 24 horas siguientes a la exposición.
· Síntomas de sibilancias, estridor, disnea, tos o de opresión en la garganta.
· Laringoscopia directa anormal con disfunción directa de cuerdas vocales
· Exclusión de otro tipo de enfermedad de cuerdas vocales significativa.

La fisiopatología de la disfunción de cuerdas vocales inducida por irritantes se desconoce hasta el momento, pero su importancia radica en que es un diagnóstico diferencial de asma.

Vías aéreas conductoras

Los efectos de una sustancia tóxica que alcanza las vías aéreas conductoras incluyen broncoconstricción, irritación o exacerbación de enfermedades respiratorias de base como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una exótica secuela de la injuria por inhalación aguda. Charan (20) demostró en el seguimiento de tres pacientes que fueron expuestos a dióxido de azufre, que dos de ellos tenían obstrucción fija y progresiva en la espirometría. Las hipótesis que explicarían este efecto incluyen un aumento en la resistencia de la vía aérea y/o el desarrollo de fibrosis peribronquial.

El síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas (reactive airways disease syndrome, RADS) descrito por Brooks (21) es la forma de asma ocupacional inducida por irritantes caracterizada de acuerdo al ACCP (22) por:

· Ausencia documentada de síntomas respiratorios previos.
· Comienzo de síntomas luego de una exposición única y específica.
· La exposición que ocasiona la entidad puede deberse a sustancias irritantes o corrosivas en forma de gas, humo o vapores en altas concentraciones.
· El comienzo de síntomas ocurre en las primeras 24 horas luego de la exposición y duran al menos tres meses.
· Síntomas consistentes con asma, que incluyen disnea, tos y sibilancias.
· Pruebas de función pulmonar con obstrucción de la vía aérea.
· Prueba de bronco provocación con metacolina positiva.
· Exclusión de otras enfermedades pulmonares.

Henneberger (23) demostró recientemente que esta entidad representa el 14% de todos los nuevos casos de asma relacionada con el trabajo identificados a través del sistema de vigilancia SENSOR ( Sentinel Event Notification Systems for Occupational Risks). Su fisiopatología no se ha establecido con claridad, pero Alberts (24) ha mencionado un mecanismo hipotético conocido como “Big Ban”, donde la gran exposición a irritantes produce un daño epitelial masivo seguido por la activación de vías no adrenérgicas, no colinérgicas y el comienzo de una inflamación neurogénica. En cuanto a la hiperreactividad bronquial resultante y persistente, se ha propuesto que puede deberse a (20, 25) reepitelización y reinervación neural, con alteración en umbrales de los receptores; incremento en la permeabilidad de la mucosa, con un mejor acceso del tóxico a los receptores irritantes; liberación masiva de mediadores tras la exposición que generan una alteración en la reactividad del músculo liso de la vía aérea; y/o persistencia de inflamación de la vía aérea.

Tracto respiratorio inferior

Las neumonitis tóxicas hacen referencia a todos aquellos trastornos sobre el parénquima pulmonar agudos o subagudos en su presentación y que han sido inducidos químicamente por irritantes, compuestos orgánicos o metales.

El dióxido de azufre, compuesto utilizado en industrias de refrigeración, fumigación y minería, es un gran irritante que en contacto con la mayoría de las superficies epiteliales se hidrata y luego se oxida convirtiéndose en ácido sulfúrico. La exposición a esta sustancia en altas concentraciones ocasiona daño en toda la extensión del tracto respiratorio. Incluso puede llevar a edema pulmonar no cardiogénico (20, 26). En cuanto al amonio, involucrado en la manufactura de fertilizantes, textiles, cuero, plásticos, pesticidas y explosivos, ha sido reportado como causante de edema pulmonar y hemorragia en aquellos sujetos que fallecieron tras su exposición (27). Otros efectos que aparecen como secuela, incluyen la obstrucción parcialmente reversible, bronquiectasias, bronquiolitos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (28).

El clorín es un gas de solubilidad intermedia y altamente reactivo, utilizado como blanqueador de papel y de textiles, purificador de agua y en la elaboración de químicos, cosméticos y limpiadores (29). Mucho más irritante que el ácido clorhídrico, sus efectos sobre el tracto respiratorio están relacionados con la intensidad y duración de la exposición. Predominantemente afecta el tracto respiratorio superior, pero tras la exposición masiva se han reportado muertes debido a edema pulmonar hemorrágico (30). Otro halogenado como el bromín ocasiona muy rara vez edema pulmonar, el cual suele aparecer 24-48 horas luego de exposición (31).

Una situación doméstica que merece atención como causante de injuria pulmonar, es la ocasionada tras mezclar amonio con blanqueadores que contienen hipoclorito de sodio. Esto resulta químicamente en la producción de monocloraminas (NH3 + NaOCl ®NH2CL + NaOH), sustancias inestables y respirables. La literatura médica ha señalado que en la mayoría de las ocasiones tras la exposición a bajas concentraciones de cloraminas se presentan sólo síntomas irritativos que se resuelven a las seis horas de la exposición (32), pero es bien conocido que estas mezclas pueden llevar a edema pulmonar no cardiogénico sobre todo cuando la exposición ocurre en espacios cerrados y mal ventilados (33, 34).

Los isocianatos, utilizados en la producción de polímeros de poliuretano se hicieron ampliamente conocidos tras los eventos de Bophal. Este suceso fue causante del mayor número de muertes en un único accidente y casos de edema pulmonar cardiogénico fueron documentados secundarios a la exposición de metil- isocianato (2, 35, 36).

El fosgeno (carbonil cloruro) es otro agente que en exposición aguda puede llevar a edema pulmonar tras un período de latencia de 8- 24 horas. Fue utilizado en la primera guerra mundial como arma química. Sus aplicaciones industriales están en el campo de la síntesis de isocianatos. Se genera por descomposición térmica o ultravioleta de sustancias que contienen clorín, como el metilencloruro presente en removedores de pintura- o el tricloroetileno (37- 39).

La enfermedad de los llenadores de silos (37, 40) hace referencia a la injuria pulmonar aguda secundaria a la inhalación de dióxido de nitrógeno y tetraóxido de dinitrógeno en/o cerca de silos. El almacenamiento de follaje realizado en estas estructuras lleva a que los nitratos sean convertidos por acción de enzimas bacterianas en óxido nítrico, el cual rápidamente reacciona con el aire formando el dióxido de nitrógeno. A pesar que su generación termina a los pocos días, las concentraciones tóxicas pueden persistir en el silo sellado y mal ventilado por muchas semanas. Cuando un sujeto es expuesto a altos niveles de este gas, se producen síntomas inmediatos como pérdida del estado de conciencia y muerte. Pero si la exposición es a concentraciones menores, no se presentará un cuadro súbito, sino más bien subagudo que puede llevar a edema pulmonar no cardiogénico 3 a 30 horas después del evento. Crónicamente, luego de la recuperación de la enfermedad aguda o en pacientes sin síntomas tras la exposición, puede presentarse recurrencia 2 a 4 semanas después; y bronquiolitis obliterante especialmente en aquellos que sufrieron edema pulmonar. Otras fuentes generadoras de dióxido de nitrógeno incluyen procesos de soldadura con acetileno; producción de ácido nítrico; elaboración de explosivos; combustión de diesel y a partir de fuegos que consumen plásticos, betún de zapatos o películas de nitrocelulosa.

Los compuestos orgánicos rara vez ocasionan neumonitis tóxica, aunque se mencionan casos resultantes por aspiración de solventes o en aquellos que realizan “ingesta de fuego” (37). Los solventes alifáticos clorinados pueden ser causa de edema pulmonar tras uso de aerosoles a prueba de agua (41) o acondicionadores de cuero (42).

Otros compuestos que tienen la capacidad de inducir injuria por inhalación aguda a nivel del parénquima son los metales. La neumonitis por cadmio – ocasionada por humos de óxido de cadmio generados en procesos de soldadura, fundición y refinería-, es un ejemplo de neumonitis aguda inducida por metales. Los síntomas de esta entidad aparecen horas después de la exposición con fiebre, malestar y mialgias. Posteriormente, se desarrolla disnea, hemoptisis, sibilancias y dolor abdominal, lo que lleva en muchas ocasiones a edema pulmonar no cardiogénico y falla respiratoria. Los sobrevivientes que han padecido esta condición, presentarán como secuela un defecto ventilatorio restrictivo (43- 45). La neumonitis aguda por mercurio (46, 47) ocurre en procesos de obtención de metales preciosos en espacios mal ventilados. Los vapores de este metal pueden ocasionar un daño directo sobre el bronquio y el parénquima pulmonar. El tratamiento con dimercaprol, un agente quelante que lleva a una disminución de los niveles séricos, no ha demostrado ningún efecto sobre la progresión a injuria pulmonar.