Perspectiva Actual del Cáncer Pulmonar, Terapias Complementarias

Radioterapia

La tasa elevada de recaídas, especialmente a distancia, ha determinado la necesidad de encontrar tratamientos sistémicos efectivos. El papel de la radioterapia pre y postoperatoria es bastante controvertido. La primera no ha demostrado su eficacia, aunque puede ser útil, sola o combinada con quimioterapia, en tumores de resecabilidad marginal come el tumor de Pancoast. En cuanto a la radioterapia postoperatoria, su utilización sigue siendo debatida. En un estudio prospectivo randomizado en 210 pacientes en Estado II y IIIa, el Lung Cancer Study Group informó una disminución significativa de las recaídas locales y en el mediastino en los pacientes que recibieron radioterapia. No obstante, esta reducción no se tradujo en un aumento de la sobrevida (42). En otro estudio prospectivo randomizado realizado por el Medical Research Council en Inglaterra tampoco se encontró diferencia en la sobrevida (43).

Los resultados de estos estudios cuestionan la validez de la radioterapia postoperatoria en pacientes resecados con compromiso de N1 o N2. En esta época de reducción de los costos médicos quizás sea el momento de cuestionarnos su valor. El beneficio potencial obtenido al disminuir las recaídas locales tiene que ser evaluado en relación con la toxicidad y los costos de un tratamiento que, en sí mismo, no mejora la sobrevida. La radioterapia pre y postoperatoria se ha venido utilizando como parte de tratamientos combinados en pacientes en estado II y IIIa. En estas circunstancias, si la quimioterapia es efectiva, la disminución de las recaídas locales derivada de la radioterapia puede traducirse en mejoría de la sobrevida.

Quimioterapia postoperatoria

No hay mayor controversia en relación con el uso de terapia adyuvante en los pacientes con tumores en estado I completamente resecados, puesto que la resección completa es la modalidad aceptada y única de tratamiento. Existe sólo un estudio que sugiere algún beneficio con el uso de quimioterapia postoperatoria en estado I. Investigadores de Helsinki realizaron un estudio prospectivo aleatorio con 110 pacientes, en el que se comparó el empleo de quimioterapia postoperatoria con CAP (cisplatino, ciclofosfamida y doxurrobicina), con cirugía sola en el grupo control. Los resultados de este estudio mostraron diferencias estadísticamente significativas en La tasa de recaídas (4% vs 31%) y en la sobrevida a 5 años (56% vs67%) a favor del grupo que recibió quimioterapia. No obstante, la interpretación de estos resultados ha sido objeto de críticas, por cuanto existen diferencias apreciables en las características de los pacientes asignados a cada grupo (44).

EL Lung Cancer Study Group (LCSG) también evaluó el tratamiento con CAP en pacientes resecados en estado I, en otro estudio de fase III que incluyó 269 pacientes. Se utilizaron dosis de 60 mg/m2 de las tres drogas, administradas en 4 ciclos con intervalos de tres semanas. El seguimiento promedio fue de 3.8 años y los resultados no mostraron diferencias significativas en las tasas de recaída y sobrevida entre los dos grupos (45).

En otro estudio prospectivo, el LCSG evaluó los resultados del tratamiento con CAP en pacientes resecados con adenocarcinoma y carcinoma de células grandes en estado II y III. El grupo control recibió tratamiento postoperatorio con BCG intrapleural y levamisol los resultados mostraron un aumento significativo del intervalo libre de enfermedad y de la sobrevida en el grupo de pacientes tratados con CAP (46). Sin embargo,la interpretación de estos resultados se ha prestado para confusiones debido a la inclusión del levamisol en el grupo control. Existen varios estudios de Fase III con levamisol en cáncer pulmonar que muestran disminución de la sobrevida en el grupo en el que se ha utilizado esta droga.

Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center publicaron recientemente los resultados de un estudio de fase III, en el que 72 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo que recibió tratamiento con cirugía y radioterapia (4600cGy) y a otro cuyo tratamiento consistió en cirugía, radioterapia y quimioterapia con vindesina y altas dosis de cis-platino. No se observó ninguna diferencia en el intervalo libre de enfermedad ni en la sobrevida a 1,2 y 5 años (47).

En Japón, un estudio prospectivo aleatorio en 209 pacientes con tumores completamente resecados en estado IIIA tampoco mostró ningún beneficio en el grupo tratado con quimioterapia (versus cirugía sola). Se utilizó cisplatino y vindesina. La tasa de sobrevida a Los 3 años fue del 37% en el grupo que recibió quimioterapia, versus 42% en el grupo control. La sobrevida media fue de 31 meses versus 37 meses, respectivamente (48).

En un estudio multinstitucinal prospectivo aleatorio llevado a cabo en Francia en 267 pacientes, se comparó un grupo que recibió tratamiento con cirugía, quimioterapia con ciclofostamida, doxurrobicina, lomustina, vincristina y cis-platino y radioterpia (6000 cGy) con un grupo control tratado con cirugía y radioterapia (6000 cGy). Setenta por ciento de los pacientes se encontraba en estado IIIA, 27% en estado II y 3% en estado I. El seguimiento mínimo fue de 6 meses. No se encontró diferencia en el intervalo libre de enfermedad ni en la sobrevida (49).

Terapia neoadyuvante

Numerosos estudios de fase II han mostrado resultados positivos con el uso de esquemas de quimioterapia y quimiorradioterapia neoadyuvante (también llamadas terapias de inducción) en pacientes con cáncer pulmonar de célula no pequeña en estados II y III. Estos estudios, comparados con controles históricos, han mostrado incrementos de la tasa de resecabilidad, aumento del control local, algunas respuestas patológicas completas e incrementos de las tasas de sobrevida (50). Varios aspectos deben tenerse en cuenta cuando se evalúan los resultados de la terapia neoadyuvante, tales come las tasas de respuesta clínica, resecabilidad, remisiones patológicas completas, sobrevida a largo plazo, mortalidad y morbilidad asociada con el tratamiento. la mayor parte de estudios de fase II informan tasas de respuesta que varían entre ci 40% y el 70%. No obstante, con frecuencia se observan discrepancias entre las respuestas clínicas y las patológicas. La tasa de resecabilidad se encuentra alrededor deL 70%, y un 20% de las piezas quirúrgicas no muestran tumor.

No existen estudios prospectivos que evalúen el empleo de quimioterapia neoadyuvante en los estados I y II. Tres estudios de fase III, recientemente publicados mostraron un resultado benéfico muy significativo en pacientes con enfermedad en estado IIIA tratados con terapia preoperatoria (tabla): Resell y cols en España compararon los resultados obtenidos en 60 pacientes tratados con quimioterapia preoperatoria (mitomicina Ciclofosfamida y cis-platino) versus un grupo control tratado con cirugía. Ambos grupos recibieron radioterapia postoperatoria. Se observó un aumento significativo de la sobrevida media (8 vs 26 meses, p < 0.001) y del intervalo libre de enfermedad (5 vs 20 meses) (51). Roth y cols del MD Anderson publicaron recientemente Los resultados de un estudio prospectivo de 60 pacientes con tumores en estado IIIA, en quienes compararon el tratamiento con quimioterapia preoperatoria (cis-platino, VP- 16 y ciclofosfamida) versus cirugía sóla. Estos autores demostraron un aumento de la sobrevida media (64 vs 11 meses, p<0.008) y de la sobrevida estimada a 1, 2 y 3 años (75%, 60% y 56% vs 45%, 25% y 15%) (52). Un tercer estudio realizado en el National Cancer Institute también mostró resultados favorables, aunque no estadísticamente significativos (53). La critica más importante que puede hacerse a estos estudios es el número reducido de pacientes. También La heterogeneidad de los pacientes dificulta la interpretación de los resultados (Tabla 4).

Los resultados de estos estudios han servido de estímulo para evaluar el impacto de la terapia neoadyuvante en los estados I y II, utilizando nuevas drogas. Por ejemplo, el Bimodality Lung Oncology Team (BLOT) de los Estados Unidos está evaluando actualmente el uso de paclitaxel y carboplatino administrados en dos o tres ciclos preoperatorios yluego otros dos o tres ciclos postoperatorios (54). En enero de 1999, habían sido incluídos 106 pacientes. la respuesta clínica después de 2 ciclos fue del 59% y la tasa de resecabilidaad fue mayor del 90% (resecciones completas). Los resultados finales de este estudio estarán disponibles en los próximos años.

Los agentes terapéuticos nuevos, tales como paclitaxel, gemcitabina, vinorelbina, parecen mejorar la sobrevida en pacientes con cáncer pulmonar avanzado con respecto a las drogas antiguas. Estos agentes representan además la gran esperanza para lograr incrementar a curabilidad de tumores en estados tempranos en el futuro próximo.

Bibliografia 

1. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-17.
2. Mcloud IC; Bourgouin PU, Greenberg RW, et al. Bronchogenic carcinoma: Analysis of the staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1992; 182: 319 – 323.
3. Izibiki JR, Thetter O, Habekost M, et al: Radical systematic mediastinal lymphadenectomy in non small cell lung cancer: A randomized trial. Br J Surg 1994; 81: 229.
4. Martini N, Ginsberg RJ. Lung Cancer: Surgical management. En: Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg RI (Eds). Thoracic Surgery, Churchill Livigstone Inc 1995. Capitulo 27.
5. Harpole DH, Herdnen JE, Wolfe WG, et al. A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncopretein expression. Cancer Res 1995; 55: 51-58.
6. Williams DE, Pairolero PC, Davis CS, et al: survival of patients surgically treated for stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1981; 82: 70-76.
7. Watanabe Y, Shimizu J, Oda M, et al: Proposals regarding some deficiencies in the new international staging system for non-small cell lung cancer. Jpn J Oncol 1991; 21:160-68
8. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumours in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 120-9.
9. Mountain CF. Revisions in the International Systemfor staging lung cancer. Chest 1997; 1710-17.
10. Jensik RI: Miniresection of small peripheral carcinomas of the lung. Surg Clin North Am 1987; 67: 951-68.
11. Ginsberg RJ, Rubistein L and the Lung Cancer Study Group: A randomized trial of lobectomy versus limited resections in patients with T1N0 non-small cell lung cancer (abstr) Lung Cancer, 1991; 7:83.
12. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma: five year survival and patterns of intrathoracidc recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: 1087.
13. Feld R, Rubinstein L, Thomas PA, et al: Adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide, doxurrobicin and cis-platin in patients with completely resected stage I non small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 229-306.
14. Niiranan A, Niitamo-Korhonens, Kouri M, et al: Adjuvant chemotherapy after radical surgery for non small cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1992; 1927-1932.
15. Martini N, Melamed MR: Multiple primary lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 70: 606-12.
16. Lippman SM, Hong WK: Not yet standard versos second primary tumours. J Clin Oncol 1993; 11: 1204-1207.
17. Pastorino U, Infante M, Maioli M, et al: Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high dose vitamin A. J Clin Oncol 1993; 11: 1216-1222.
18. The Lung Cancer Study Group: Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. N Engl J Med.1986; 315: 1377-1381.
19. Martini N, Burt ME, Bains MS, et al: Survival after resection in stage II non-small cell lung cancer Ann Thorac Surg 1992; 54:460.
20. Riquet M, Manach D, Le Pimpec-Barthes Fet al: Prognostic significance of surgical pathologic N1 disease in non-small cell lung carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1572-6.
21. Martini N, Flehinger BJ, Nagasaki F, et al: Prognostic significance of Nl disease in carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 646-653.
22. Holmes CH: Treatment of stage II lung cancer. Surg Clin North Am 1987; 67:5. 945.
23. Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, et al: Prognosis and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96: 440-447.
24. Mountain CF. Expanded possibilities for surgical treatment of lung cancer: Survival in stage IIIa disease. Chest 1990; 97: 1045-1051.
25. Watanabe Y, Shimizu J, Oda M, et al. Results of surgical treatment in patients with stage IIIa non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 39: 44-49.
26. Mc Caughan BC, Martini N, Bains MS, et al: Chest wall invasion in carcinoma of the lung: Therapeutic and prognostic implications. I Thorac Cardiovasc Surgv 1985; 89: 836- 841.
27. Piehler JM, Pairolero PC, weeland LH, et al: Bronchogenic carcinoma with chest wall invasion: factors affecting survival following en bloc resection. Ann Thorac surg 1982; 34: 684.
28. Patterson GA, Ilves R, Ginsberg RJ, et al: The value of adjuvant radiotherapy in pulmonary and chest wall resection for bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1982; 34: 692.
29. Martini N, Ginsberg RJ: Lung cancer: surgical treatment. En: Pearson FG, Deslauriers J, Ginsberg RJ (eds). Thoracic Surgery. Churchill Livingstone Inc. 1995. Cap 25.
30. Pearson FG, Delarue NC, Ilves R, et al: Significance of positive mediastinal nodes identified at mediastinoscopy in patients with respectable cancer of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1982; 83:1-11.
31. Bains MS: Surgical Treatment of lung cancer. Chest 1991; 100: 826-37.
32. Coughlin M, Deslauriers I, Beaulieu M, et al: role of mediastinoscopy in pre-treatment staging of patients with primary lung cancer. Ann Thorac Surg 1985; 40: 556-60.
33. Pearson FG: Management of stage III disease: Mediastinal adenopathy. The N2 lesion. En: Delarue and Eschapasse (eds). International Trends in genral Thoracic Surgery. WB Saunders company, 1985. Cap 8.
34. Martini N, Flehinger BJ: The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 1987; 67: 1307-49.
35. Naruke T, Goya T, Tsuchuya R, et al: The importance of surgery in non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal lymph node metastasis. Ann Thorac Surg 1988; 46: 603-10.
36. Deslauriers J, Brisson J, Cartier R, et al: Carcinoma of the lung: evaluation of satellite nodules as a factor influencing prognosis after resection, J Thorac Cardionvasc Surg 1989; 97: 504-5 12.
37. Shimizu N, Ando A, Dale H, et al: Prognosis of undetected intrapulmonary metastasis in resected lung cancer 1993; 3868-3872.
38. Deslauriers J: Involvement of the main carina. En: Delarue NC, Eschapasse H (eds). International Trends in General Thoracic Surgery. Wb Saunders, Philladelphia 1985.
39. Jensik RJ, Faber LP, Kittle CF, et al: Survival of patients undergoing tracheal sleeve pneumonectomy for bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1982; 84:489.
40. Murt M, Wronski M, Arbit E, et al: Resection of brain metastasis from non-small cell lung carcinoma: Results of therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103: 399.
41. Magilligan DJ, Duvernoy C, Malik G, et al: surgical approach to lung cancer with solitary cerebral metastasis: twenty five year experience. Ann Thorac Surg 1986; 42:360.
42. The Lung Cancer Study Group: Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected Stage II and Stage III epidermoid cancer of the lung. N Engl J Med 1987;315: 1377-81.
43. Stephens RJ, Girling DJ, Bleechan NM, et al. The role of postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: a multicentric randomized trial in patients with pathologically T1-2 N1-2, M0O disease. Br J Cancer 1996; 74: 632-9
44. Niiranan A, Niitanio-korhenen S, Kouri M, et al: Adjuvant chemotherapy after radical surgery for non-small cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1992; 10: 1927-
45. Feld R, Rubinstein L, Thomas PA: Adjuvant chemotherapy with CAP in patients with completely resected stage I non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 299-306.
46. Holmes EC, Gail M. surgical adjuvant therapy for stage II and stage III adenocarcinoma and large cell undifferenciated carcinoma. J clin Oncol 1986; 4: 710
47. Pisters KMW, Kris MG, Oralle MI, etal: Randomized trial of adjuvant vindesine plus cis-platin in patients with operable stage III non-small cell lung cancer. J Surg Oncol 1994; 56:236-41.
48. Ohba M, Tsuchiya R, Shimoyama M, et al: Adjuvant chemotherapy for completely resected stage III NSCLC. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 703-8.
49. Dauhenberg B, Chastang C, Arriagada R, et al: Adjuvant Radiotherapy versus combined chemotherapy followed by radiotherapy in the treatment of resected non-small cell lung cancer. Cancer 1995; 76: 779-86.
50. Einhorn LH: Neoadjuvant therapy of stage III non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1998; 46: 362-5.
51. Rosell R, Gornez-Codina J, Campos C, et al: A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330: 153-8.
52. Roth JA, Fosella F, Komaki R, et al: A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in respectable stage IIIa non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 673-80.
53. Pass HL, Pogrehniak HW, Steinberg SM,et al: Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer. Interim analysis. Ann Thorac Surg 1992; 53: 992- 8.
54. Pisters KMW, Kris M, Ginsberg RJ, et al: Induction paclitaxel and carboplatin in early non-small cell lung cancer: early results of a completed phase II trial (abstract 1800) Poc Am Soc Clin Oncol 199; 18: 467A