Reproducción Humana y Embriología

Diagnóstico

En el consenso de expertos de la Sociedad Europea de la Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva realizado en Rotterdam en el 2003 se incorpora la morfología ovárica como criterio diagnóstico del SOP/SOA, definiéndola como la presencia de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro o un volumen ovárico mayor a 10 ml en uno o ambos ovarios.

Además, sugirió el diagnóstico en mujeres que cumplan 2 de los siguientes criterios:

1. Hiperandrogenismo clínico o bioquímico.
2. Oligomenorrea o amenorrea.
3. Morfología de ovario micropoliquístico.

Debe recordarse que la hiperinsulinemia, la hemorragia uterina anormal y la infertilidad son trastornos muy frecuentemente asociados con este síndrome, pero no se consideran criterios diagnósticos. Tabla 4.

HA hiperandrogenismo; DO disfunción ovulatoria; mPCO micropoliquistosis morfológica. SOP/SOA clásico: fenotipos A y B

• Están asociados con la disfunción menstrual más pronunciada.
• Mayores aumentos en los niveles de insulina.
• Tasas más altas de resistencia a la insulina.
• Mayor riesgo de síndrome metabólico.
• Mayor índice de masa corporal y mayor prevalencia de la obesidad.
• Formas más graves de la dislipidemia aterogénica.
• Riesgo incrementado de esteatosis hepática. SOP/SOA ovulatorio: fenotipo C.
• Niveles intermedios de andrógenos séricos, insulina, lípidos aterogénicos, puntuaciones de hirsutismo y prevalencia del síndrome metabólico, en comparación con los pacientes con “fenotipo clásico’’. Los fenotipos SOP/SOA no hiperandrógenos.
• Las diferencias en los patrones de ovulación entre los grupos pueden ser explicadas en parte por las diferencias entre los niveles de insulina y la distribución de tejido adiposo. SOP/SOA no hiperandrogénico: fenotipo D.
• En la mayoría de los estudios, los pacientes con síndrome de ovario poliquístico no hiperandrogénico tenían el grado más leve de las enfermedades endocrinas y la disfunción metabólica y la menor prevalencia de síndrome metabólico.
• El número de mujeres con ciclos regulares alternados con ciclos irregulares fue más alto en mujeres con fenotipo D.

Distribución de los fenotipos

En general, los datos publicados indican que más de la mitad de los pacientes con SOP/SOA identificados dentro del contexto clínico pertenecían al fenotipo A, mientras que los otros tres fenotipos (es decir, B, C y D) tienen casi la misma prevalencia.

Desafortunadamente, existen pocos datos sobre la distribución de fenotipos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.

Los pocos estudios que han informado recientemente acerca de la distribución de fenotipos SOP/SOA según Rotterdam sugieren que aproximadamente dos tercios de los pacientes con SOP/SOA identificados entre las poblaciones se pueden clasificar como fenotipos B y C, mientras que el fenotipo A y el D son casi igualmente infrecuentes.

Exámenes complementarios

Los exámenes sugeridos al evaluar una paciente con sospecha de síndrome de ovario poliquístico androgénico y que ayudan a establecer el diagnóstico diferencial con otras causas de hiperandrogenismo son FSH, LH, estradiol, prolactina, TSH, 17-OH progesterona, y DHEAS cuando se sospecha un tumor suprarrenal. Adicionalmente se debe realizar ecografía pélvica transvaginal para verificar los hallazgos ecográficos descritos. La prueba de SHBG, albúmina y testosterona libre se realizaría con el objetivo de calcular el índice androgénico.12

 Tratamiento

El enfoque terapéutico variará en función del deseo reproductivo de la paciente:

Tratamiento de SOA en pacientes sin deseos de fertilidad

Cuando la paciente no presenta deseo reproductivo a corto o mediano plazo los objetivos fundamentales del tratamiento son la restauración de los ciclos menstruales y la corrección de los efectos hiperandrogénicos sobre la piel y el folículo pilosebáceo. En este punto, los tratamientos irán dirigidos a dos niveles: general y local. Tratamientos sistémicosfarmacológicos (general). Como en todas las patologías el tratamiento debe ir dirigido al origen del hiperandrogenismo como causa principal del síndrome.13

Tratamientos sistémicos-farmacológicos

Anticonceptivos: Los anticonceptivos orales constituyen la primera opción para el tratamiento del SOA cuando se determina que el origen del hiperandrogenismo es ovárico.14

La combinación de estrógenos y progesterona reduce la secreción de gonadotrofinas y la secreción ovárica de andrógenos, incrementa la SHBG disminuyendo la testosterona libre, adicional y concomitantemente inhibe la producción adrenal de andrógenos al inhibir LH y bloquea los receptores androgénicos. Es menester tener siempre presente que el uso de ACO no constituye una terapia curativa, por ello al suspenderlos generalmente recidivará el hiperandrogenismo y la anovulación15.

Entre sus ventajas que lo hacen la primera opción de tratamiento se puede mencionar que asociados con algún antiandrógeno, evitan el embarazo y el déficit de virilización de fetos masculinos expuestos a dichos fármacos, o a los inhibidores de la 5-α reductasa. Además de impedir los trastornos menstruales que pueden producir, por ejemplo la espironolactona.

Mientras algunos autores consideran que es una terapia que debe ser mantenida crónicamente en pacientes sin deseo de fertilidad, minimizando las complicaciones metabólicas, otros advierten sobre el incremento de la resistencia insulínica como la complicación a largo plazo, que puede dar lugar a diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

Por lo cual debe vigilarse la aparición de disminución de la sensibilidad insulínica y alteración del perfil lipídico; siempre teniendo en cuenta la adecuada elección del progestágeno.16

Se utilizará la combinación de estrógenos con un progestágeno antiandrogénico (acetato de ciproterona, dienogest y drospirenona) o androgénicamente y metabólicamente neutros (gestodeno, desogestrel, norgestimato).17

Antiandrógenos

La elección del antiandrógeno depende de cada caso en particular, tomando en cuenta el mecanismo de acción y los efectos adversos de cada droga. Los dos primeros son muy efectivos en suprimir la hiperandrogenemia, mientras que la flutamida y el finasteride son efectivos como bloqueadores periféricos de la acción androgénica, pero no modifican el nivel de andrógenos.

Los antiandrógenos, sin excepción, están contraindicados en el embarazo, ya que pueden provocar feminización de un feto masculino. Por lo tanto, deben usarse en combinación con un método anticonceptivo en aquellas pacientes que tienen actividad sexual. La asociación de un antiandrógeno con un anticonceptivo oral potencia el efecto antiandrogénico.

• Espironolactona: Es un antagonista puro de la aldosterona, utilizado como diurético en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve; ejerce su efecto en el hipertensión arterial porque inhibe al citocromo P-450c17, necesario para la síntesis de andrógenos a nivel ovárico y suprarrenal. Además, inhibe la acción de la DHT al ocupar sus receptores.18
  
  
• Flutamida: Es un potente antiandrógeno con propiedades no esteroideas, sin acción estrogénica, progestacional, glucocorticoide o antigonadotropa. Su mecanismo de acción fundamental también es múltiple: inhibición competitiva de los andrógenos en su receptor periférico, inhibición significativa de la actividad de la 17-20 desmolasa suprarrenal e inhibición selectiva de la secreción de la DHEA-S (90-95 % de origen suprarrenal). Es más eficaz que la espironolactona, aunque puede requerir tratamiento estrógeno/progesterona adicional para el mantenimiento del ciclo. Puede producir daño hepático, a veces considerable.19

• Finasteride: Es un inhibidor selectivo de la 5α reductasa (usado habitualmente en patología prostática). Se lo utiliza asociado con anticonceptivos orales para el mantenimiento del ciclo. Tiene su indicación fundamental en el hirsutismo idiopático-heredoconstitucional.20

Progestágenos antiandrogénicos

Se utilizan en combinación con un estrógeno. Ellos son los siguientes:

• El acetato de ciproterona (ACP): Su acción antigonadotrópica da lugar a una disminución de la síntesis de testosterona por el testículo en el varón y de producción de andrógenos por las células de la teca en las mujeres, y por lo tanto a una reducción de los niveles séricos de testosterona. El efecto antigonadotrópico de acetato de ciproterona también se produce cuando se administra en combinación con agonistas de GnRH. El incremento inicial de testosterona provocado por la administración de este grupo de medicamentos se reduce por la administración de acetato de ciproterona. En la mujer disminuye el hirsutismo, reduciéndose también la alopecia androgenética y la hiperfunción de las glándulas sebáceas. Durante el tratamiento se inhibe la ovulación21. Importante saber su acción a nivel del folículo inhibiendo la 3α-β androstendiol glucuronido actuando como antihirsutismo.
  
  
• Dienogest: Es un derivado de la nortestosterona sin actividad androgénica mineralocorticoide ni glucocorticoide significativa in vivo y con actividad antiandrogénica de aproximadamente un tercio de la del acetato de ciproterona. Se une al receptor de la progesterona del útero humano con solo 10 % de la afinidad relativa de la progesterona, a pesar de lo cual tiene un intenso efecto progestágeno in vivo22. Figura 7.
  
  
  
  
• Drospirenona: Es un derivado de la 17α espironolactona. Además de su acción antiandrogénica, tiene actividad antimineralocorticoide a las dosis utilizadas habitualmente en todos los casos. No debe esperarse respuestas clínicas en periodos inferiores a 6 a 9 meses, en los casos de hirsutismo. Se obtiene una respuesta más rápida en los casos de acné y seborrea.23

Tratamiento local cosmético

Puede utilizarse en forma aislada o en combinación con los tratamientos sistémicofarmacológicos. Los métodos de remoción directa del pelo pueden ser temporales o permanentes. Los métodos permanentes incluyen fotodepilación y electrolisis. Los temporales son cera, aclarado del pelo, afeitar y agentes depiladores químicos.24

1. Eflornitina: Es un agente para reducir el vello facial inhibidor de la orinitina descarboxilasa. Se aprobó en Estados Unidos en forma de crema 13,9 %. Estudios preliminares indican que la utilización de productos tópicos como la eflornitina puede prolongar los períodos de remisión y reducir las necesidades de reiniciar la terapéutica con antiandrógenos. Debe usarse como adyuvante del láser para mejorar resultados y prevenir la regeneración del vello. Así, es indicada principalmente en el hirsutismo facial y para evitar los efectos adversos de otros tratamientos sistémicos. Se utilizarán agentes antimicrobianos en casos de comedones infectados.25
   
   
2. Láser: En la actualidad la terapia más efectiva, menos dolorosa y rápida. Los láser de diodo reducen hasta el 50 % del vello hasta 6 meses después del tratamiento; se debe tener en cuenta que la depilación láser funciona mejor en mujeres de piel clara, requiere menor energía de pulso, y la hiperpigmentación es el efecto adverso más común. El crecimiento de vello puede ocurrir en mujeres con hiperandrogenemia.26

(Lea También: Indicación de Metformina)

Tratamiento de SOA en pacientes con deseos de fertilidad

Tratamiento de primera línea

La inducción de la ovulación es un tratamiento que se realiza en aquellas pacientes con infertilidad de origen ovulatorio y tiene como fin lograr la ovulación. Se recomienda realizar una ecografía basal con menstruación antes de comenzar la estimulación en todas las pacientes, así como seguir la monitorización hasta comprobar la ovulación, para así lograr evaluar el número de folículos estimulados y el grosor y estructura endometrial.

Además, las ecografías seriadas permiten ver respuesta al medicamento, y en casos de una respuesta exagerada poder suspender el ciclo, para así evitar el riesgo de embarazo múltiple.27 Hay que tener presente que, si no hay otras causales de infertilidad, el objetivo en las pacientes anovulatorias debe ser lograr la ovulación de un folículo y la reproducción de un ciclo normal.

Esto no sólo significa un adecuado crecimiento folicular, sino también el logro de un adecuado grosor endometrial, de una textura endometrial normal, de una adecuada producción de moco cervical, que permita la migración espermática a través de este, y de una adecuada producción de progesterona en la fase posovulatoria.

En la búsqueda de un manejo óptimo y tomando en consideración las particularidades que implica la reproducción asistida en las pacientes afectadas por el síndrome de ovario androgénico, se ha propuesto la administración de nuevos medicamentos, como los inhibidores de la aromatasa.28

Se cree que los inhibidores de aromatasa inducen ovulación en mujeres con SOA a través de la reducción de la retroalimentación inapropiada de los estrógenos circulantes débiles produciendo un aumento en la secreción de FSH y el desarrollo folicular.

Muchos de estos estrógenos pueden ser el resultado de la conversión periférica de andrógenos en estrógenos por otros tejidos.

El fármaco más utilizado es el letrozole, medicamento usado como inductor de ovulación, inhibidor de la aromatasa que ha demostrado ser efectivo en inducir la ovulación en aquellas pacientes resistentes al citrato de clomífero, CC.29 Varios estudios han demostrado que el letrozole es tan efectivo como el CC en inducir la ovulación, así como en las tasas de embarazo por ciclo.

El letrozole se administra durante 5 días después de comenzada la menstruación, empezando en el día 3 del ciclo. La dosis inicial es de 2,5 mg/día, la cual puede aumentarse hasta 5 mg/día dependiendo de la respuesta observada.30

Tratamiento de segunda línea

La intervención de segunda línea es la administración de gonadotrofinas exógenas. Estas son gluciproteínas de origen hipofisario (FSH). La indicación de gonadotrofinas como inductoras de la ovulación se basa en el concepto fisiológico de que el inicio y el mantenimiento del crecimiento folicular se obtiene con un incremento transitorio de la FSH durante un período suficiente como para generar un número limitado de folículos en desarrollo.

La administración de gonadotrofinas debe ser monitorizada en forma más estricta que el a fin de evitar la hiperestimulación ovárica y los embarazos múltiples.

La terapéutica puede iniciarse al segundo o tercer día del ciclo, dependiendo del grado de reclutamiento folicular que se desee lograr (el inicio de la medicación el día 2 implica la posibilidad de obtener mayor número de folículos preovulatorios) usando los protocolos de dosis bajas, con regímenes in crescendo o decrescendo, o combinados.31

 Las inducciones de la ovulación con dosis bajas de FSH resultan en tasas de ovulación monofolicular de alrededor de 70 %, tasas de embarazo del 20 % y embarazos múltiples del 5,7 %; el síndrome de hiperestimulación ovárica es menor al 1%.32

Tratamiento de tercera línea

La tercera línea de tratamiento es la fertilización in vitro, FIV. La indicación es más razonable cuando hay además daño tubárico, endometriosis severa, factor masculino y la necesidad de diagnóstico genético preimplantatorio.

Tratamiento de las patologías asociadas al SOA

El inicio del tratamiento debe comenzar siempre e indefectiblemente con medidas en cambios de estilo de vida, independientemente del estado de hiperandrogenismo, y que comprenden33:

• Normalización del índice de masa corporal, en pacientes obesas.
• Indicar actividad física, en todos los casos.
• Abandono del hábito de tabaquismo.

Estas medidas, conjuntamente, pueden restaurar la ovulación hasta en un 40 % de los casos. La pérdida de peso, de forma significativa en la paciente hirsuta y obesa, reduce significativamente la insulina y la testosterona libre, al tiempo que incrementa los niveles de SHBG; ello conlleva un significativo cambio en la secreción de gonadotrofinas que puede ayudar incluso a conseguir ovulaciones espontáneas.34