Tratamiento del Síndrome Genitourinario de la Menopausia

Tratamiento

El objetivo principal del tratamiento del SGM es aliviar los síntomas. Para la mujer con SGM, después de excluir otras causas de sus síntomas, el tratamiento se puede abordar de manera escalonada según la gravedad de los síntomas. Terapias de primera línea para los síntomas menos graves incluyen lubricantes no hormonales de vulva y vagina con actividad sexual y humectantes vaginales de acción prolongada utilizados regularmente (varias veces por semana).

Aunque no con el apoyo de ensayos clínicos, pueden se adecuados los ejercicios de estiramiento vaginal suave y regular (p. ej., inserción sin dolor de un dedo o dilatador). La actividad sexual puede reducir los síntomas del SGM.

Las terapias de prescripción incluyen estrógenos vaginales en dosis bajas, insertos vaginales de DHEA y ospemifeno oral. Para mujeres con dispareunia moderada a severa asociada con SGM con SVM concurrentes, la TH transdérmica y la oral son opciones efectivas. La reducción de síntomas puede llevar de 1 a 3 meses, y la terapia continua es generalmente necesaria porque es probable que los síntomas reaparezcan al cese del tratamiento. Faltan datos de resultados sobre la recurrencia de los síntomas.

Algunas mujeres incluso pueden tener estrechamiento vaginal o hipertonía del suelo pélvico provocada, que limita la penetración vaginal.

El estiramiento suave de la vagina con el uso de lubricantes o dilatadores vaginales de tamaños graduados (o un dilatador expandible) puede desempeñar un papel importante en la restauración y el mantenimiento de la función vaginal para la penetración. Reiniciar relaciones sexuales regulares una vez que la penetración vaginal vuelva a ser cómoda, si se desea, puede ayudar a mantener la flexibilidad vaginal. Muchas mujeres con esta afección se benefician de la derivación para fisioterapia del piso pélvico (PFPT).69,70 El inicio de tratamiento farmacológico para restaurar la integridad del tejido antes de iniciar la dilatación vaginal y/o PFPT puede facilitar el progreso.

Terapias sin receta

Lubricantes y humectantes

Las terapias de primera línea para aliviar los síntomas de SGM incluyen lubricantes vaginales no hormonales de venta libre (OTC) y humectantes, varios de los cuales están disponibles; pero se han realizado pocos estudios clínicos sobre la eficacia de estos productos.

La crema hidratante vaginal es un producto bioadhesivo que se usa regularmente, más a menudo dos o tres veces por semana, independientemente del momento de la actividad sexual. El objetivo de uso es reducir diariamente los síntomas del SGM, así como facilitar la actividad sexualidad cómoda.

Datos que sugieren una mejoría de los síntomas genitourinarios de los tratamientos sin hormonas son escasos y, a la fecha, no existen datos de estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, que comparen directamente terapias de estrógeno vaginal en dosis bajas o DHEA vaginal con tratamientos no hormonales comúnmente utilizados.

Un estudio aleatorizado, controlado, pero a corto plazo, demostró la efectividad de un gel pH balanceado comparado con placebo en mujeres tratadas por cáncer de mama. No obstante, se notó una leve irritación con la administración.71

En un ensayo controlado aleatorio (ECA; N¼302), se observó mejoría en la gravedad de los síntomas más molestos en los tres brazos: la tableta de estradiol vaginal (más gel placebo), el humectante vaginal (más tableta de placebo) y los brazos dobles de placebo.72 En ese ensayo, el gel de placebo probablemente tenía propiedades lubricantes.

Los lubricantes vaginales son utilizados por ambos (o todos) las parejas para disminuir la incomodidad causada por la fricción durante las relaciones sexuales.

El uso regular también se ha asociado con un aumento del placer y la facilidad del orgasmo.73 En una revisión y un metaanálisis, el efecto del uso de lubricante en la gravedad de los síntomas no se pudo comparar en estudios debido a la heterogeneidad. Sin embargo, el metaanálisis de los resultados de la función sexual mostró una pequeña ventaja para terapias basadas en hormonas sobre lubricantes para restaurar la función sexual.74 Un pequeño estudio cruzado en sobrevivientes de cáncer de mama demostró un mayor beneficio con lubricantes a base de silicona comparados con los basados en agua.75

En estudios que examinan la seguridad de los humectantes personales y los lubricantes, los investigadores encontraron que una serie de productos son hiperosmolares.76,77 Esta característica es asociada con la toxicidad y el daño celular epitelial en cultivos de células epiteliales y explantes ectocervicales. Los lubricantes isoosmolares y a base de silicona no tenían este efecto.

La Organización Mundial de la Salud recomienda una osmolaridad de menos de 1200 mOsm/kg.78 También se encontró que una jalea y un humectante eran tóxicos para los lactobacilos. Hay muy pocos datos en la salud y la seguridad sobre los efectos de los lubricantes que contienen sabores (azúcar), propiedades de calentamiento o solventes y conservantes como propilenglicol y parabenos.

Un estudio sobre el uso de productos vaginales en mujeres de 18 a 65 años informó acerca de un riesgo 2,2 veces mayor de VB en mujeres que usaban vaselina en comparación con los controles y mayor colonización con especies de cándida con usuarios de aceites en comparación con no usuarios.79

Debido a que no hay informes publicados sobre la irritación potencial de los lubricantes y humectantes vaginales de venta libre, las mujeres pueden probarlos en un pequeño parche de piel durante 24 horas antes de usarlos por vía intravaginal.

Si el producto que prueban con éxito en la piel todavía causa irritación en la vagina, una mujer puede cambiar a un producto isoosmolar, sin propilenglicol o basado en silicona.

Cabe destacar que los lubricantes a base de aceite pueden erosionar los condones; sin embargo, la mayoría de las marcas de los lubricantes a base de agua y silicona son seguros para el látex y compatibles con condones.

Ácido hialurónico

El ácido hialurónico es un polímero que se encuentra en el cartílago y otros tejidos blandos del cuerpo y que se agrega a muchos productos comerciales para el cuidado de la piel y a productos para curar heridas debido a su supuesto efecto de atraer humedad a cualquier área en la que se aplica. En cuatro pequeños ECA que compararon ácido hialurónico con placebo o TE vaginal, el primero se asoció con una disminución similar de la severidad de la sequedad y la dispareunia.80-83 Hasta la fecha, no hay evidencia de que los productos con ácido hialurónico tengan un mayor beneficio que los lubricantes o humectantes de ácido no hialurónico.

Productos a base de hierbas

Los productos a base de hierbas parecen ineficaces para el SGM. El estudio Herbal Alternatives for Menopause, un ECA doble ciego en 351 mujeres, no identificó cambios en la sequedad vaginal, la citología vaginal, la hormona estimulante del folículo o los niveles de estradiol, después del tratamiento durante un año con cohosh negro, un suplemento multibotánico o soya.84

 Terapias recetadas

Para mujeres con síntomas persistentes de SGM después de tratamiento sin intervenciones de hormonas, las terapias recetadas pueden proporcionar un mayor beneficio.

Estrógeno vaginal

El estrógeno administrado por vía vaginal proporciona suficiente estrógeno para aliviar los síntomas genitourinarios con una absorción mínima y se prefiere a la terapia sistémica cuando solo se administra cuando los síntomas genitourinarios están presentes.85,86 Cuando se necesita TH sistémica para tratar otros síntomas de la menopausia, una mujer también generalmente puede obtener una resolución satisfactoria de sus síntomas genitourinarios, aunque se pueden agregar estrógenos vaginales en dosis bajas adicionales si es necesario.

Los estudios de eficacia de la TE vaginal en dosis bajas utilizan tanto medidas subjetivas y como de resultado objetivas.

Los efectos subjetivos son a menudo evaluados utilizando medidas de resultado informadas por el paciente que incluyen mejoras en síntomas como dispareunia, sequedad vaginal y síntomas del tracto urinario inferior y resultados informados como la apariencia del tejido vulvovaginal.

Los resultados objetivos incluyen disminuciones en pH vaginal, aumentos en el número de lactobacilos vaginales, y cambios favorables en la citología vaginal y/ o uretral (mayor número y porcentaje de células superficiales y menos número y porcentaje de células parabasales).87,88

Eficacia

La ET vaginal de dosis baja está disponible en varias formas, que incluyen crema (estradiol, estrona y estrógenos conjugados), anillo intravaginal de estradiol de liberación lenta y una tableta vaginal e inserto estradiol. Los productos varían en dosis y formulación.89-97 Todos los productos aprobados han demostrado eficacia en ECA controlados con placebo.86,98- 111 En los Estados Unidos, la FDA requiere datos de eficacia para el tratamiento de un síntoma más molesto, que incluye dispareunia, sequedad vaginal, irritación vaginal/vulvar, dolor vaginal, disuria o sangrado asociado con la actividad sexual. La dispareunia y la sequedad vaginal son las indicaciones más comunes para la TE vaginal en dosis bajas.

La eficacia comparativa de las diversas formas de TE vaginal se evaluó en una revisión Cochrane de 2016 que compara 19 ensayos.112 Esta revisión concluyó que todos los productos probados alivian los síntomas de sequedad vaginal y dispareunia con eficacia similar. No obstante, los análisis comparativos de estos ensayos están limitados por variaciones en los métodos y medidas de resultado, tamaños de muestra pequeños, falta de cegamiento y heterogeneidad sustancial de resultados. Algunos ensayos de la misma preparación de estrógeno utilizaron diferentes dosis o programas de dosificación. Algunas pruebas incluyeron preparados no aprobados para su uso en los Estados Unidos o en Canadá.

Estrógenos vaginales y síntomas urinarios

En una revisión sistemática de 2014 que incluyó 44 ECA, la evaluación de los síntomas urinarios fue variable, lo cual sugiere menor calidad de evidencia sobre la efectividad de los estrógenos para los síntomas urinarios en comparación con los síntomas vulvovaginales.113 Esta revisión informó sobre evidencia de calidad moderada en apoyo a la TE vaginal en el tratamiento de la incontinencia de urgencia e infecciones urinarias recurrentes y calidad baja o muy baja de evidencia que respalda el uso de TE vaginal para mejorar disuria, frecuencia y urgencia urinaria, nicturia e incontinencia de esfuerzo.

Una revisión Cochrane de TE vaginal para la incontinencia urinaria determinó que la TE vaginal mejora la incontinencia (riesgo relativo [RR], 0,74; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,64-0,86) pero ese estrógeno sistémico solo y en combinación con el progestágeno empeora la incontinencia (RR, 1,32; IC del 95%, 1,17-1,48 y RR, 1,11; IC del 95%, 1,04-1,18, respectivamente).114

La mayoría de estos estudios se realizaron por razones distintas a síntomas urinarios, no utilizaron herramientas validadas para evaluar severidad de los síntomas y calidad de vida, y mostraron cambios estadísticamente significativos pero no clínicamente relevantes. Por ejemplo, en el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study HERS las mujeres asignadas al azar a terapia sistémica con estrógenos orales más progestágenos experimentaron 0,7 episodios de fugas más por semana en comparación con 0,1 episodios menos en el grupo placebo; pero ambos cambios cumplieron con la definición a priori de «sin cambios en la severidad de la incontinencia».115

Se han realizado pocos ensayos comparando la TE vaginal con otros tratamientos para los síntomas del tracto urinario posmenopáusico.

Dos pequeños ensayos que compararon la TE vaginal (estrógenos equinos conjugados) con la terapia de los músculos del suelo pélvico (PFMT) para incontinencia favorecieron el PFMT sobre el estrógeno vaginal,114 pero un ensayo que comparó estriol solo con estriol combinado con la rehabilitación del suelo pélvico favoreció la terapia combinada.69

La comparación del anillo de estradiol con la oxibutinina oral mostró eficacia similar para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, pero con diferentes efectos adversos EA; la oxibutinina resultó en más sequedad de boca, estreñimiento, y visión borrosa, mientras que el anillo de estradiol resultó en más flujo vaginal.116

Cuando las mujeres presentan ambos síntomas vulvovaginales y urinarios, una prueba inicial de TE vaginal es prudente. Si los síntomas urinarios no son lo suficientemente mejorados o resueltos después de 3 meses de TE vaginal, el uso de otras terapias basadas en la evidencia para los síntomas del tracto urinario está justificado.117

La infección del tracto urinario (ITU) recurrente, definida como la aparición de dos cultivos comprobados de ITU en 6 meses o tres ITU comprobadas por cultivo en un año, comúnmente afecta a mujeres posmenopáusicas y es un componente del SGM.118

El tratamiento del SGM con TE vaginal (crema de estrógeno equino conjugado o estradiol en dosis bajas, anillo vaginal) en un pequeño ECA redujo la frecuencia de IU recurrentes en mujeres posmenopáusicas. 119 Un ECA de crema de estradiol vaginal (0,5 mg) en mujeres posmenopáusicas con infecciones urinarias recurrentes llevó a una disminución significativa en el número de episodios de infecciones urinarias por año (0,5 frente a 5,9).120

En otro ensayo aleatorizado, se encontró que el anillo de estradiol de dosis baja prolonga el tiempo hasta la próxima recurrencia en mujeres posmenopáusicas con infecciones urinarias recurrentes y disminuye el número de recurrencias por año (RR, 0,64).121

A las mujeres que usan un pesario vaginal para el tratamiento de prolapso uterovaginal a menudo se les recomienda utilizar TE vaginal para facilitar el uso del pesario y limitar las posibles complicaciones como flujo vaginal y erosiones de la pared vaginal. Faltan datos prospectivos, pero los estudios observacionales muestran menos tasas de interrupción y menos flujo vaginal cuando junto con el pesario las usuarias son tratadas con TE vaginal.122

La seguridad

La TE vaginal en dosis bajas tiene un perfil de riesgo más favorable que la TE sistémica porque las dosis de estrógeno son significativamente más bajas.89-97 Los estrógenos se absorben sistémicamente de la vagina de una manera dosis-dependiente y, en general, los niveles de estrógeno en el suero registrados con el uso de TE vaginal en dosis bajas permanecen dentro del rango de posmenopausia.123

Una revisión de las mediciones sistémicas de estradiol en mujeres posmenopáusicas normales no tratadas mostró niveles basales de 3,1 pg/ml a 4,9 pg/ml usando ensayos altamente sensibles como cromatografía líquida o gas/espectroscopia de masas y niveles que fueron indetectables a 10,5 pg/ml usando el radioinmunoensayo menos sensible.85

Los niveles séricos de estradiol con el uso de anillo vaginal de dosis bajas (liberando aproximadamente 7,5 mg/día) variaron de 5 pg/ml a 10 pg/ml.107,124,125 Los niveles séricos de estradiol con el uso de la tableta vaginal de 10 mg variaron de 3 pg/ml a 11 pg/ml.126-128 Los niveles de estradiol sérico después del uso diario del inserto vaginal de 4 mg y 10 mg durante 14 días fueron de 3,6 pg/ml y 4,6 pg/ml, respectivamente, lo cual no fue estadísticamente diferente del placebo (4,3 pg/ml).

Después de un uso dos veces por semana durante 84 días, no hubo diferencia en los niveles séricos de estradiol en comparación con la línea de base o el placebo.

Niveles séricos de estradiol asociados con el uso de crema de estradiol vía vaginal se derivan de datos más antiguos que utilizan una mayor dosis y ensayos menos sensibles que carecen de precisión para niveles de estrógeno.129

El uso diario de crema de estradiol 0,5 mg (500 mg) durante 3 semanas no resultó en algún cambio en el estradiol sérico.130 En contraste, otro estudio mostró que el uso diario de la crema de estradiol 0,2 mg (200 mg) al día resultó en niveles de estradiol en suero que aumentaron desde un valor inicial de 16,6 pg/ml a 37,2 pg/ ml después de 3 semanas de uso.131

El uso de 0,3 mg de crema de estrógenos conjugados (EC) 3 veces por semana durante 6 meses no produjo cambio alguno en los niveles séricos de estradiol o estrona.132 Cabe destacar que los EC contienen una cantidad significativa de compuestos, algunos estrogénicos y algunos antiestrogénicos, por lo que los niveles séricos de estradiol y estrona después del uso de EC pueden no reflejar la actividad estrogénica real.

Se han notificado casos de sangrado vaginal, dolor de mamas y náuseas en algunos ensayos de crema de estrógeno vaginal. Estos síntomas son relacionados con la dosis y sugieren que esta fue lo suficientemente grande para resultar en una absorción sistémica significativa.

Los eventos adversos asociados con el uso de TE vaginal incluyen flujo vaginal, candidiasis vulvovaginal, sangrado vaginal, y dolor de mama. Diferentes perfiles de EA pueden reflejar variaciones en la formulación y la dosis del producto.133,134

Los riesgos típicamente asociados con la TE sistémica, que incluyen cáncer de mama y endometrio y enfermedad cardiovascular (ECV), se han evaluado en varios ensayos de TE. Sin embargo, faltan datos de ensayos clínicos más allá de un año, porque la duración más larga de cualquier ECA fue de 52 semanas135. La seguridad endometrial se evaluó en dos revisiones sistemáticas que incluían ECA y grandes estudios observacionales.136,137

En 20 ECA, 2.983 mujeres estuvieron expuestas a TE vaginal hasta un año. Hubo un caso de cáncer de endometrio (0,03%) y 12 casos de hiperplasia endometrial (0,4%). Los casos fueron esporádicos y su incidencia fue similar a la tasa de referencia en la población general. Una revisión Cochrane de ECA de 2016 no reportó diferencias significativas entre formulaciones de los estrógenos vaginales en términos de grosor endometrial o hiperplasia o la proporción de mujeres con EA112.

Grandes estudios observacionales que evalúan exposiciones más prolongadas a la TE vaginal no identificaron aumento de cáncer de endometrio. En el estudio Women’s Health Initiative-Observational, la tasa de cáncer de endometrio no fue estadísticamente diferente en las usuarias de TE vaginal en comparación con no usuarias (1,3 frente a un caso por 1.000 mujeres-año, respectivamente).

Por lo tanto, la aparición de hiperplasia y cáncer de endometrio con el uso de TE vaginal en dosis bajas es rara y consistente con tasas en la población general.

El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) no aumentó con el uso de TE vaginal en una revisión Cochrane de 2016, una revisión sistemática de 2020 de ECA, y tres grandes estudios observaciones.112,135,137-139 Cabe destacar que se carece de datos sistemáticos, prospectivos, sobre mujeres con alto riesgo de TEV.

Un estudio de cohorte prospectivo de aproximadamente 45.000 mujeres en el Women’s Health Initiative Observational examinó los riesgos asociados con el uso de TE vaginal.

Los resultados evaluados incluyeron enfermedad coronaria (CHD), cáncer invasivo de mama, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, fractura de cadera, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio y muerte.

Los resultados fueron muy tranquilizadores, sin un mayor riesgo de ECV o cáncer en mujeres posmenopáusicas que usan estrógenos vaginales.135 Otro estudio de cohorte prospectivo de aproximadamente 54.000 mujeres posmenopáusicas, el Nurses ’Health Study, también fue muy tranquilizador con respecto a la seguridad de la TE vaginal.

No había aumento en los resultados de salud evaluados con el uso de TE vaginal, incluyendo ECV (infarto de miocardio total, accidente cerebrovascular, embolia/TEV), fractura de cadera y cáncer (invasivo total, mama, endometrio, ovario y colorrectal).138

En un metaanálisis en el 2019, los investigadores utilizaron datos de participantes individuales de 58 estudios observacionales informados entre 1992 y 2018 para evaluar las asociaciones entre la terapia hormonal y cáncer de mama.140 No se encontró el uso de estrógenos vaginales asociado con el riesgo de cáncer de mama.

Posibles contraindicaciones de la terapia con estrógenos vaginales

Aunque la mayoría de las mujeres con SGM son candidatas a dosis bajas de TE vaginal, el uso está contraindicado en mujeres con sangrado vaginal/uterino no diagnosticado y debe suministrarse con precaución en mujeres con neoplasia dependiente de estrógenos.

El manejo del SGM en mujeres con cánceres no hormonodependientes es similar al de las mujeres sin antecedentes de cáncer.

La ET vaginal en dosis bajas no se ha estudiado en mujeres de mayor riesgo de trombosis, pero puede usarse con precaución dada la absorción sistémica mínima, la ausencia de un efecto de primer paso por el hígado, y efecto mínimo, si lo hay, sobre los factores protrombóticos .

Es de destacar que en estudios observacionales grandes, ni los estrógenos vaginales ni formulaciones transdérmicas sistémicas de TE se han asociado con un mayor riesgo de TEV139.

Aunque las concentraciones de estrógenos circulantes generalmente permanecen dentro del rango de la menopausia con dosis bajas vaginales de TE, el prospecto de estos productos incluye la misma advertencia en un recuadro sobre el riesgo de cáncer de endometrio, cáncer de mama , trastornos cardiovasculares y probable demencia que acompaña a los productos TH sistémicos.

as mujeres deben ser instruidas sobre las diferencias entre dosis bajas vaginales y TE sistémico y estar preparadas para la advertencia en el recuadro o, de lo contrario, no pueden iniciar el tratamiento prescrito.

Productos de estrógeno vaginal

Varios productos de estrógenos vaginales de dosis baja han sido aprobados para su uso en los Estados Unidos y Canadá, incluyendo cremas (estradiol, estrona y estrógenos conjugados), un anillo intravaginal de estradiol de liberación lenta y una tableta vaginal e inserto estradiol .89-97

Las cremas de estrógeno vaginal se usan generalmente dos o tres veces por semana, las tabletas y los insertos de estradiol se usan dos veces por semana, y el anillo de estradiol se cambia cada 3 meses.

Cremas, tabletas e insertos de estrógeno se utilizan diariamente durante 2 semanas al inicio del tratamiento para mejoría más rápida de los síntomas.89-97 Un producto de TE vaginal (Femring) administra una dosis sistémica de estradiol y ha sido aprobado para el tratamiento del SVM además del SGM.141

Femring no debe confundirse con Estring, que proporciona una dosis baja de estradiol y está indicado solo para SGM. No hay datos que sugieran una ventaja para el uso inicial de combinación de estrógenos sistémicos y vaginales en casos de SGM grave.

La terapia con estrógenos vaginales en dosis bajas se puede individualizar para identificar la dosis más baja y la frecuencia de uso que proporcione el efecto deseado.

Aunque la eficacia es similar entre los productos disponibles, se dispensan cremas de estrógeno con un aplicador que puede ofrecer un alivio calmante más inmediato de los síntomas, posiblemente debido a la naturaleza emoliente del vehículo.

Otra ventaja potencial de las cremas es que se pueden aplicar digital y directamente a la vulva y los tejidos vestibulares. Sin embargo, algunas mujeres consideran las cremas como sucias, y algunas informan de sensibilidad al vehículo utilizado en estas.

Con la entrega de crema de estrógeno, la usuaria tiene la responsabilidad de preparar la dosis, ya que la cantidad de crema insertada no proviene de una unidad de dosificación preempaquetada, lo cual puede llevar al uso de dosis superiores a las recomendadas.

Por otro lado, las implicaciones clínicas de la posible absorción de estrógenos de la pareja masculina permanecen desconocidas.

Las tabletas e insertos de estradiol de dosis baja son convenientes formulaciones de estrógeno vaginal de dosis fija. Aunque dos dosis de la tableta vaginal (25 mg y 10 mg) demostraron ser eficaces, solo la dosis más baja (10 mg) está disponible en Estados Unidos y Canadá.101,102,107- 109,111,142 Hay dos dosis aprobadas del inserto vaginal (4 mg y 10 mg), con la dosis de 4 mg que proporciona la fórmula más baja disponible de TE vaginal.143-145

El anillo vaginal de estradiol de liberación sostenida y dosis baja proporciona 90 días de estradiol continuo. En los ECAs con este sistema de administración de estrógenos se ha documentado constantemente alivio efectivo de síntomas genitourinarios que incluyen dispareunia, disuria e incontinencia de urgencia.99,100,103-107

El anillo de estradiol puede cambiar de posición o desprenderse con evacuaciones intestinales, maniobras de Valsalva, duchas vaginales o penetración vaginal sexual, particularmente en mujeres con prolapso uterovaginal o histerectomía. Se anima a las usuarias de anillos vaginales para quitar y reemplazar sus propios anillos vaginales, a menos que sientan molestias por destreza limitada que dificulte el autocuidado.

El anillo puede permanecer en la vagina durante la actividad sexual. No hay datos que sugieran una reacción alérgica al producto de silicona.

Si hay una estenosis significativa de la vagina, el uso regular de dilatadores vaginales graduados puede ser necesario después del inicio de la crema de estrógenos; un inserto antes de que pueda ser colocado un anillo de estrógeno.

Dada la eficacia similar entre las formulaciones de estrógenos vaginales, las mujeres deben recibir información sobre todas las opciones, que guíe la elección con preferencia personal.

A pesar de que algunas mujeres prefieren las cremas de estrógeno por permitir la aplicación vulvar vestibular y vaginal, otras encuentran las cremas desordenadas y no le gusta limpiar el aplicador después de su uso. Debido a que las cremas no proporcionan una dosis fija y específica de estrógeno, otros opciones pueden ser preferidas si la dosificación es cuidadosa y predecible.

Si se desean resultados cuidadosos de los niveles de estrógeno en suero, las tabletas de estradiol vaginal y los insertos son convenientes y solo requieren aplicación dos veces semanal después de 2 semanas de uso diario. La tableta es colocada en la vagina con un aplicador de plástico, mientras que el inserto se coloca con un dedo. La preferencia por el método de inserción puede determinar la elección del producto.

Para mujeres que se sienten cómodas usando un anillo vaginal, esta formulación es conveniente, pues requiere colocar un anillo nuevo solo cuatro veces al año. Las formulaciones de estrógenos vaginales suelen ser costosas y la variación en el precio depende de la cobertura del seguro particular de la mujer, lo cual también puede ser un factor en la elección del producto.

Dehidroepiandrosterona vaginal

La dehidroepiandrosterona (también conocida como prasterona) es una hormona esteroidea que funciona como intermediario en la biosíntesis de andrógenos y estrógenos.

Un inserto vaginal de DHEA de dosis baja se usa a diario con un aplicador y está aprobado en los Estados Unidos y Canadá para el tratamiento de la dispareunia moderada a grave en mujeres menopáusicas.89-97 La dehidroepiandrosterona es transformada por las células de la mucosa vaginal en estrógenos, incluido el estradiol, y en andrógenos, incluida la testosterona.146

Los ECA de doce semanas han demostrado la eficacia de 6,5 mg de DHEA al día para mejorar el índice de maduración vaginal IMV, el pH vaginal, la dispareunia y la sequedad vaginal en mujeres menopáusicas con SGM. La secreción vaginal fue el EA más común informado por el 6% de las participantes en el estudio.

En 422 mujeres que recibieron DHEA durante 52 semanas, la muestra de endometrio demostró que este se encontraba inactivo o atrófico en todas las participantes.147

Ospemifeno

El ospemifeno es un agonista/antagonista de estrógenos y el único producto disponible por vía oral aprobado para el tratamiento de sequedad y dispareunia moderada a severa. Está disponible en Estados Unidos, pero no en Canadá.

97,148 ECA de doce semanas han demostrado la eficacia de 60 mg de ospemifeno al día, pues mejora IMV, pH vaginal, dispareunia, sequedad vaginal, y hallazgos del examen genital.149-151 Un estudio de 52 semanas de eficacia y extensión de seguridad en 180 mujeres mostró una mejoras en el examen visual de la vagina, sin casos de TEV, hiperplasia endometrial o cáncer. 152

Los síntomas vasomotores fueron los EA más frecuentes, con tasas del 2% en el grupo de placebo y el 7,2% en el grupo que tomó 60 mg de ospemifeno. Se demostró que el ospemifeno reduce las infecciones urinarias recurrentes en un estudio observacional retrospectivo de 6 meses153.

La información de prescripción de ospemifeno contiene precauciones similares a las de los estrógenos y otros agonistas/antagonistas de estrógenos, incluido un mayor riesgo de cáncer de endometrio y ECV.97 Con respecto al cáncer de mama, el etiquetado establece que el ospemifeno no debe usarse en mujeres con cáncer de mama conocido o sospechado porque el fármaco no se ha estudiado adecuadamente en este grupo.

El ospemifeno, sin embargo, demostró actividad antiestrogénica en estudios preclínicos de modelos de cáncer de mama.154

En tejido mamario humano ex vivo, el ospemifeno inhibió la proliferación y la estimulación opuesta causada por estradiol, de manera similar pero no tan potente como los agonistas/antagonistas de estrógenos tamoxifeno y raloxifeno.155 En estudios preliminares, el ospemifeno de 60 mg se ha asociado con una disminución del riesgo para el cáncer de mama y de la recurrencia de este cáncer .156

Duración de la terapia y seguimiento

 La mejoría en los síntomas de SGM ocurre típicamente a las pocas semanas de iniciar la terapia157; sin embargo, pueden ser necesarias 12 semanas de tratamiento para obtener el máximo beneficio.

En ausencia de contraindicaciones, la terapia debe continuarse siempre que sea necesario para el manejo de los síntomas, ya que estos se repetirán tras la interrupción.

Los datos de seguridad de los ensayos clínicos se limitan a un año, pero los estudios observacionales demuestran seguridad con uso a largo plazo.

Según los datos disponibles, pero limitados, de seguridad, el uso de un progestágeno112,126 y la vigilancia endometrial de rutina112,158,159 no son recomendados en mujeres de bajo riesgo que usan dosis vaginales bajas de TE. Mujeres con mayor riesgo de cáncer de endometrio por obesidad o diabetes pueden justificar la vigilancia endometrial.

Debido a que el sangrado uterino es generalmente un signo de proliferación de endometrio, cualquier manchado o sangrado requiere una minuciosa evaluación que puede incluir ecografía transvaginal (TVU) y/o biopsia de endometrio.

Testosterona

Se ha utilizado crema tópica de testosterona para el tratamiento de enfermedades vulvovaginales, incluyendo liquen escleroso y vestibulodinia, a pesar de los datos limitados de eficacia.160,161 Además, aunque no aprobada por el gobierno para esta indicación, hay datos limitados que apoyan el uso de crema de testosterona vaginal para el tratamiento de SGM.

Una prueba piloto de 4 semanas en 20 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama encontró que la testosterona vaginal (150 mg y 300 mg) mejoró la dispareunia, la sequedad vaginal y el IMV sin aumentar el estradiol; la testosterona media aumentó de 15,5 ng/dl a 21,5 ng/dl (P¼.02).162

Un ECA de 12 semanas en 76 mujeres menopáusicas que tomaban IA después del tratamiento para el cáncer de mama en estadio temprano, que informaron sobre sequedad, dispareunia o disminución de la libido en comparación con la dosis baja del anillo vaginal de estradiol con crema de testosterona vaginal compuesta, mejoraron los síntomas de SGM y el deseo sexual en ambos brazos de tratamiento.

La observación al inicio del estudio de que los niveles del estradiol en suero aumentaron en las participantes del ensayo complica la interpretación de estos hallazgos163.

Los datos de los ensayos son insuficientes para recomendar el uso de testosterona para el SGM.164 Se necesitan estudios más largos y más amplios para evaluar la seguridad y la eficacia.

Terapias energéticas

Dispositivos basados en energía vulvovaginal, incluidos láseres (CO2 fraccional, Erbio: YAG) y dispositivos de radiofrecuencia están bajo investigación como tratamientos para SGM, pero ninguno tiene la aprobación de la FDA para esta indicación. En una comunicación de seguridad del 2018, la FDA emitió una advertencia pública sobre el uso de estos dispositivos con fines cosméticos vaginales, indicando que la efectividad y la seguridad de los dispositivos aún no se ha establecido.165

Se cree que los dispositivos vulvovaginales basados en energía mejoran la salud vaginal al causar microtraumatismos, que inducen formación de colágeno, angiogénesis y engrosamiento epitelial. El láser de CO2 fraccionado ha demostrado seguridad y eficacia en los tejidos de la piel, la cara y el cuello.166-169

Utilizando una sonda adaptada a la vagina, la terapia con láser vaginal de CO2 fraccional induce cambios morfológicos en la vagina; a este respecto, datos de estudios pequeños apoyan la mejora de los síntomas de SGM como la sequedad vaginal y la dispareunia.170-178 Varios ECA han comparado la terapia láser a la ET vaginal.

En general, ningún tratamiento fue superior a otro, y los estudios no fueron diseñados para evaluar la no inferioridad.179-182 Los dispositivos de radiofrecuencia son no ablativos y emiten ondas electromagnéticas enfocadas que calientan las capas superficiales del tejido. Varios ECA que evalúan la eficacia de los dispositivos en el tratamiento del SGM están en progreso.

La seguridad

Eventos adversos asociados con terapias basadas en energía incluyen molestias durante los tratamientos, cicatrices vaginales, laceraciones vaginales al reanudar el coito y persistencia y/o empeoramiento de la dispareunia.183 Además, estos tratamientos son costosos y generalmente no cubiertos por aseguradoras.

Declaraciones de consenso sobre el uso de varias terapias basadas en energía para el tratamiento del SGM han sido publicadas por sociedades profesionales que resumen el pequeño pero creciente conjunto de pruebas y preocupaciones sobre la seguridad.184-187

Ensayos adicionales aleatorizados, prospectivos y controlados de forma simulada, del tamaño y alcance adecuados, son necesarios antes de que estas terapias puedan recomendarse de forma rutinaria para el tratamiento de SGM.

Consideraciones de tratamiento en mujeres con cáncer de mama

El tratamiento del SGM en mujeres con cáncer de mama puede ser complicado por 1) tratamiento adyuvante (IA o tamoxifeno), que reduce las concentraciones de estrógeno o antagoniza los efectos de este; 2) etiquetado de productos; 3) datos limitados de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama o supervivientes; y 4) ausencia de acuerdo entre la comunidad oncológica y otros profesionales involucrados en la salud genitourinaria y sexual.

Muchas mujeres con cáncer de mama y SGM se beneficiarán del uso regular de humectantes vaginales, lubricantes para uso en la actividad sexual y PFPT. Para síntomas persistentes, otras terapias pueden ser beneficiosas, incluida la lidocaína tópica, dosis bajas de TE vaginal, DHEA vaginal, ospemifeno y terapias vaginales basadas en la energía.188-191

De acuerdo con el etiquetado de la FDA, la TE vaginal en dosis bajas está contraindicada para las mujeres con cáncer de mama.

Sin embargo, el uso no indicado en la etiqueta de varios productos puede ser aceptable debido a su absorción sistémica muy baja.192 Las formulaciones de TE vaginal en dosis bajas, incluidos la tableta, el inserto y el anillo de estradiol, resultan en estradiol sérico dentro del rango posmenopáusico y similar al placebo.145,146

Varias organizaciones, incluido el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, han respaldado el uso de estrógenos vaginales en dosis bajas en mujeres con cáncer de mama, incluida la enfermedad RE-positiva.

Una revisión sistemática y el metaanálisis también sugieren seguridad, basados en el empleo de TE vaginal en dosis bajas en sobrevivientes de cáncer de mama y el uso concomitante de IA193 Muchos oncólogos permiten el uso de TE vaginal de dosis baja o DHEA vaginal en sus pacientes con cáncer de mama cuando los síntomas de SGM persisten después de ensayos de intervenciones no hormonales y la calidad de vida se ve afectada negativamente.

El uso de DHEA vaginal para SGM en mujeres con cáncer de mama no está contraindicado, pero el etiquetado estadounidense recomienda precaución porque el estrógeno es un metabolito de la DHEA.95

La DHEA no se ha estudiado en mujeres con antecedentes de cáncer de mama; los niveles de estradiol y testosterona permanecen dentro del rango de la posmenopausia194.

No se recomienda el ospemifeno para el tratamiento de SGM en mujeres con cáncer de mama conocido o sospechado porque el fármaco no se ha estudiado adecuadamente en este grupo.

Los datos preliminares sobre ospemifeno sugieren tanto una disminución del riesgo de cáncer incidente de mama, como un riesgo reducido de recurrencia de cáncer de mama con esta terapia156.

Ensayos clínicos de terapia con láser para SGM en supervivientes de cáncer de mama proporcionan pruebas limitadas de seguridad y eficacia en esta población de pacientes.195-197 Estos estudios generalmente no tienen un control positivo o falso; hay deficiencia de muchos de los estudios sobre estos dispositivos.

Educación

Los proveedores de atención médica deben educar a las mujeres sobre el SGM y los cambios urogenitales que a menudo ocurren con la menopausia.

Muchas mujeres desconocen que la sequedad vaginal, el IU recurrente, el malestar con la actividad sexual y otros síntomas del SGM son consecuencia de la deficiencia de estrógenos. A diferencia de los SVM, que normalmente mejoran con el tiempo, los síntomas del SGM a menudo empeoran en ausencia de tratamiento.

Las mujeres también pueden no saber que hay medicamentos recetados y de venta libre eficaces y seguros. Las mujeres sexualmente activas tienen más probabilidades de notar síntomas de SGM y buscar atención, pero las mujeres sexualmente inactivas también se beneficiarán de la educación sobre SGM.

Mujeres preocupadas por el futuro de la función urogenital pueden considerar el uso preventivo de lubricantes, humectantes, dilatadores vaginales o terapias recetadas, pero no hay evidencia que apoye este enfoque.

Se desconoce si el tratamiento para preservar la función sexual o prevenir la aparición futura del SGM está indicado en ausencia de síntomas urogenitales.

Conclusiones y recomendaciones

• Se recomienda educación y detección del SGM en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas. [Nivel C]
  
  
• Las terapias de primera línea para mujeres con SGM incluyen tratamientos con lubricantes no hormonales con actividad sexual y uso regular de humectantes vaginales de acción prolongada. [Nivel A]
  
  
• Para mujeres con SGM moderado a grave y aquellas que lo padecen y no responden a lubricantes y humectantes, hay varias opciones seguras y efectivas disponibles: – TE vaginal de dosis baja [Nivel A] – DHEA vaginal [Nivel A] – Ospemifeno [Nivel A] – TE sistémica (cuando los SVMs también están presentes) [Nivel A]
  
  
• Para las mujeres con antecedentes de cáncer de mama o de endometrio, el manejo depende de las preferencias de la mujer, la severidad de los síntomas y la comprensión de los riesgos potenciales después de la consulta con su oncólogo. [Nivel C]
  
  
• Aunque el etiquetado del producto para dosis bajas vaginales de TE señala riesgos asociados con HTA sistémica (que incluye cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, TEV, cáncer de mama y endometrio), estos son muy poco probables dada la absorción sistémica mínima y los hallazgos tranquilizadores de ensayos clínicos y estudios observacionales. [Nivel B]

• No se recomienda el uso de un progestágeno con dosis bajas de TE vaginal, aunque en mujeres con mayor riesgo de cáncer de endometrio se puede justificar la vigilancia del endometrio. Los datos de ensayos clínicos de seguridad endometrial no están disponibles para su uso por más de un año, aunque los estudios observacionales resultan tranquilizadores con respecto al uso a largo plazo. [Nivel B]

• No se recomienda la vigilancia endometrial de rutina para mujeres asintomáticas que usan TE vaginal en dosis bajas. El ultrasonido transvaginal o la terapia intermitente con progestágenos pueden ser considerados para mujeres con mayor riesgo de cáncer de endometrio. [Nivel C]
  
  
• El manchado o sangrado en una mujer posmenopáusica requiere una evaluación completa que puede incluir ETV y/o biopsia de endometrio. [Nivel A]
  
  
• Terapias basadas en dispositivos de energía, que incluyen láser vaginal y radiofrecuencia, requieren estudios de control simulado a largo plazo de seguridad y eficacia antes de que su uso rutinario pueda ser recomendado. [Nivel C]
  
  
• La terapia para el SGM debe continuarse con el seguimiento clínico, mientras los síntomas molestos estén presentes. [Nivel C]

 Fuerza de la recomendación

Nivel A: respaldado por evidencia científica suficiente y consistente.

Nivel B: respaldado por evidencia limitada o inconsistente.

Y nivel C: basado principalmente en la opinión de expertos.

Agradecimientos y declaración de conflictos de intereses

La NAMS agradece las contribuciones del Panel Editorial de la Declaración de Posición de GSM NAMS 2020 y el trabajo del Consejo de Administración de la NAMS sobre esta declaración de posición.

Los autores, los planificadores, los revisores y el personal que estaban en una posición de controlar e influir en el contenido de esta actividad fueron requeridos para revelar cualquier relación financiera relevante de las personas o su cónyuge/pareja que hubiera ocurrido dentro de los últimos 12 meses con cualquier interés comercial, cuyos productos o servicios estuvieran relacionados con el contenido de CME.

Después de revisar las divulgaciones de todos los involucrados en el contenido de esta actividad, la NAMS ha implementado mecanismos para identificar y resolver cualquier conflicto para todos los involucrados, incluida la revisión del contenido por quienes no tenían conflictos de intereses.

(Lea También: Hirsutismo y Estados Hiperandrogénicos)

Reconocimientos

The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel: Stephanie S. Faubion, MD, MBA, FACP, NCMP, IF, Lead; Professor and Chair, Department of Medicine, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida; Penny and Bill George Director, Mayo Clinic Center for Women’s Health; Medical Director, The North American Menopause Society, Pepper Pike, Ohio.

Sheryl A. Kingsberg, PhD, Lead; Chief, Division of Behavioral Medicine, University Hospitals Cleveland Medical Center; MacDonald Women’s Hospital; Professor, Departments of Reproductive Biology and Psychiatry, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio.

Amanda L. Clark, MD, MCR, NCMP; Affiliate Investigator and Urogynecology Physician, Female Pelvic Medicine and Reconstructive Surgery, Center for Health Research, Kaiser Permanente Northwest, Portland, Oregon.

Andrew M. Kaunitz, MD, FACOG, NCMP; University of Florida Term Professor and Associate Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology; University of Florida College of Medicine—Jacksonville; Medical Director and Director of Menopause and Gynecologic Ultrasound Services, University of Florida Women’s Health Specialists— Emerson, Jacksonville, Florida.

Susan Kellogg Spadt, PhD, CRNP, IF, FCST, CSC; Director of Female Sexual Medicine, Center for Pelvic Medicine, Drexel University College of Medicine; Widener University College of Human Service Professions; Academic Urology Center for Pelvic Medicine, Philadelphia, Pennsylvania. Lisa C. Larkin, MD, FACP, NCMP, IF; Lisa Larkin and Associates, Internal Medicine and Women’s Health, Cincinnati, Ohio.

Caroline M. Mitchell, MD, MPH; Associate Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, Harvard Medical School; Director, Vulvovaginal Disorders Program, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. Jan L. Shifren, MD, NCMP; Director, Midlife Women’s Health Center, Massachusetts General Hospital; Vincent Trustees Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

James A. Simon, MD, CCD, NCMP, IF, FACOG; Clinical Professor, George Washington University; Medical Director, Women’s Health and Research Consultants, Washington, DC. NAMS recognizes the contributions of Ms. Carolyn Develen, NAMS Chief Operating Officer, and Ms. Kathy Method, MA, NAMS Communications Manager.

This position statement was reviewed and approved by the 2019-2020 NAMS Board of Trustees: Rebecca C. Thurston, PhD, President; Director, Women’s Biobehavioral Health Laboratory; Professor of Psychiatry, Psychology, Epidemiology, and Clinical and Translational Science; University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania.

Hadine Joffe, MD, MSc, President-Elect; Executive Director, Mary Horrigan Connors Center for Women’s Health and Gender Biology; Paula A. Johnson Associate Professor of Psychiatry in the Field of Women’s Health; Harvard Medical School; Vice Chair for Psychiatry Research, Department of Psychiatry; Brigham and Women’s Hospital, Dana Farber Cancer Institute; Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. James H. Liu, MD, NCMP, Immediate Past President; Arthur H.

Bill Professor and Chair; Department of Obstetrics and Gynecology; University Hospitals Cleveland Medical Center; MacDonald Women’s Hospital; Department of Reproductive Biology; Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Lisa C. Larkin, MD, FACP, NCMP, IF, Treasurer; Lisa Larkin and Associates, Internal Medicine and Women’s Health, Cincinnati, Ohio. Carolyn J. Crandall, MD, MS, FACP, NCMP, FASBMR, Secretary; Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at the University of California, Los Angeles, California. Stephanie S.

Faubion, MD, MBA, FACP, NCMP, IF, Professor and Chair, Department of Medicine, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida; Penny and Bill George Director, Mayo Clinic Center for Women’s Health; Medical Director, The North American Menopause Society, Pepper Pike, Ohio. Lisa Astalos Chism, DNP, APRN, NCMP, FAANP; Clinical Director, Women’s Wellness Clinic; Sexual Health Counselor and Educator; Karmanos Cancer Institute; Adjunct Assistant Professor, Department of Surgery; Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan. Samar R.

El Khoudary, PhD, MPH, BPharm, FAHA; Associate Professor, Department of Epidemiology, Epidemiology Data Center, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania. Michael R. McClung, MD, FACP, FASBMR, FACE; Founding Director, Oregon Osteoporosis Center, Portland, Oregon, Professorial Fellow, Mary MacKillop Institute for Health Research, Australian Catholic University, Melbourne, Australia. Susan D. Reed, MD, MPH; Research Director, Women’s Reproductive Health Research Program; Professor and Vice Chair, Department of Obstetrics and Gynecology; Adjunct Professor, Epidemiology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington.

Nanette F. Santoro, MD; Professor and E. Stewart Taylor Chair of Obstetrics and Gynecology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado. Chrisandra L. Shufelt, MD, MS, FACP, NCMP; Associate Director, Barbra Streisand Women’s Heart Center and Preventive and Rehabilitative Cardiac Center; Director, Women’s Hormone and Menopause Program; Associate Professor of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California.

Claudio N. Soares, MD, PhD, FRCPC, MBA; Professor and Head, Department of Psychiatry, Queen’s University School of Medicine; Executive Director, Research and Innovation, Providence Care Hospital; Executive Lead, Strategy and New Partnerships, Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND), St. Michael’s Hospital, Kingston, Ontario, Canada.

Isaac Schiff, CM, MD, Editor-in- Chief, Menopause; Joe Vincent Meigs Distinguished Professor of Gynecology, Harvard Medical School; Chief, Department of Obstetrics and Gynecology, Emeritus; The Women’s Care Division, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.

Conflicto de intereses

For the SGM

Position Statement Editorial Panel: Dr. Faubion and Dr. Shifren report no relevant financial relationships.

Dr. Kingsberg reports Consultant/Advisory Board for Amag, Astellas, Dare, Duchesney, Endoceutics, Lupin, Materna, Mitsubishi Tanaba, Ovaco, Palatin Technologies, Pfizer, Sprout, Strategic Science Technologies, Therapeutics MD, and Viveve; Speaker for Amag and Therapeutics MD.

Dr. Clark reports Consulting Fees for Butler Snow LLC; Grant Funding (paid to institution) from Pfizer. Dr. Kaunitz reports Consultant for Amag, Mithra, Pfizer; Clinical Trial Support (paid to institution) from Endoceutics, Mithra.

Dr. Kellogg Spadt reports Speaker for Amag, Bonafide, Therapeutics MD. Dr. Larkin reports Consultant/Advisory Board for Amag, Lupin, Procter & Gamble, Therapeutics MD; Speakers’ Bureau for Amag, Amgen, Therapeutics MD.

Dr. Mitchell reports Spouse Employee at Sanofi Genzyme; Consulting for Scynexis. Research Funding from Merck. Dr. Simon reports Research/Grant Support from AbbVie, Bayer Healthcare, Endoceutics,

GTx, Inc, Ipsen, Myovant Sciences; Consultant for AbbVie, Amag, Bayer HealthCare, CEEK Enterprises, Covance, Dare Bioscience, Duchesnay, Hologic, KaNDy/NeRRe Therapeutics, Mitsubishi Tanabe Pharma Development America, Shionogi, Sprout2, Therapeutics MD; Speaker for AbbVie, Amag, Duchesnay, TherapeuticsMD. For additional contributors, Ms. Develen and Ms. Method report no relevant financial relationships.

For the NAMS Board of Trustees members who were not members of the Editorial Panel: Dr. Crandall, Dr. El Khoudary, Dr. Shufelt, and Dr. Schiff report no relevant financial relationships. Dr. Thurston reports Consultant/ Advisory Board for Astellas, Pfizer, Procter & Gamble, Virtue Health.

Dr. Joffe reports Consultant/Advisory Board for Esai, Jazz, Merck, NeRRe/KaNDy, Sojournix; Grant/ Research Support from Brigham and Women’s Hospital Funds, Merck, NIH, NIA, NIMH, NCI, NeRRe/KaNDy, Pfizer, QUE Oncology, V Foundation; spouse employee for Merck, Arsenal Biosciences and Tango, consulting and equity.

Dr. Liu reports Consultant/ Advisory Board for Allergan, Amag, Astellas, Bayer, Dare´, Ferring, Lupin, Mitsubishi, TherapeuticsMD; Research Grants from AbbVie, Allergan, Amag, Astellas, Femasys. All funds paid to the institution.

Dr. Chism reports Consultant/Advisory Board for Hologic; Speakers’ Bureau for Amag, Astellas, JDS Therapeutics; Royalties/Patents for Jones and Bartlett Publishing. Dr. McClung reports Consultant/Advisory Board for Amgen, Myovant; Speakers’ Bureau for Amgen, Radius. Dr. Reed reports Grant/Research Support from Bayer, NIH; Royalties/ Patents from UpToDate.

Dr. Santoro reports Consultant/ Advisory Board for Ansh Labs, Menogenix, Ogeda/Astellas; Stock/Ownership for Menogenix. Dr. Soares reports Consultant/ Advisory Board for Lundbeck, Otsuka; Grant/Research Support from Ontario Research Fund, Ontario Brain Institute, AHSC AFP Innovation Fund.

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