Recomendaciones para el uso de Estrógenos y Progestágenos en las mujeres peri y Postmenopausicas

Actualidad Inmediata

Posición de la North American Menopause Society, NAMS Octubre 14 del 2004-11-14

El uso clínica de estrógenos y progestágenos en mujeres a través de y más allá de la transición menopáusica continua siendo una fuente de debate y confusión. La plétora de nuevos estudios clínicos acerca de la terapia hormonal postmenopáusica (TH) publicados en los últimos años motivó a la North American Menopause Society (NAMS) a desarrollar informes sobre el uso de TH en Octubre del 2002 (Menopause 2003; 10 6-12); (Rev. Col Menop–) y Septiembre del 2003 (Menoapsue 2004; 10: 497-506; Rev. Col Menop–). El objetivo de esos reportes fueron hacer recomendaciones para clínicos y LAY PUBLIC acerca de el apropiado papel de la TH para mujeres peri y postmenopáusicas. Durante el 2004, el comité de Revisión de la NAMS reunió un Tercer Panel Consultivo para desarrollar un nuevo informe. Como en los análisis previos, toda la evidencia relevante publicada fue considerada. Después de la aprobación por el Comité Consultivo de la NAMS 2003-2004, el documento de la posición se libero en Octubre del 2004-1-14

Miembros del panel

El panel consultivo de TH 2004 estuvo compuesto por reconocidos expertos clínicos (miembros y no miembros de la NAMS) de áreas relevantes de cuidado de la salud relacionado con la menopausia, incluyendo investigadores del Womens‘Health Initiative y otros estudios. Todos los miembros del panel dieron sus declaraciones de intereses durante los últimos 2 años (presentados al final de este articulo).

La NAMS agradece a los siguientes individuos quienes trabajaron en el panel, asesorando al BOARD OF TRUSSTEES: Jefe del Panel: Wulf H. Utian, MD, PhD, FACOG – The Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology and Obstetrics and Gynecology, Case Western Reserve University School of Medicine; Consultant in Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation; President, Rapid Medical Research Inc., Cleveland, OH; NAMS Executive Director and Honorary Founding President, NAMS President 1989-1992, NAMS Board of Trustees 1989-Present.2 David F. Archer, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia; NAMS President 1997-1998, NAMS Board of Trustees 1995-2000.

J. Chris Gallagher, MD – Professor of Medicine, Department of Endocrinology and Metabolism, Creighton University Medical School, Omaha, NE; NAMS President 1994- 1995, NAMS Board of Trustees 1990-1996 and 2002-Present.

Margery L.S. Gass, MD – Professor of Clinical Obstetrics and Gynecology, University of Cincinnati College of Medicine; Director, University Hospital Menopause and Osteoporosis Center, Cincinnati, OH; NAMS 2002-2003 President, NAMS Board of Trustees 1999-Present; WHI and WHIMS Investigator. Morrie M. Gelfand, CM, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, McGill University; Honorary Chief of Obstetrics and Gynecology, The Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital; Co-Director, McGill University Menopause Clinic, Montreal, QC, Canada; NAMS 2001-2002 President, NAMS Board of Trustees 1997-2003.

Victor W. Henderson, MD, MS – Professor of Epidemiology and Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA; NAMS Board of Trustees 2002-Present; Member, WHIMS External Advisory Board.

Howard N. Hodis, MD – Professor of Medicine and Preventive Medicine and Molecular Pharmacology and Toxicology; Director, Artherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, CA. Rogerio A. Lobo, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY; NAMS Board of Trustees 1989-1994.

Michael McClung, MD – Director, Oregon Osteoporosis Center; Assistant Director, Department of Medical Education, Providence Portland Medical Center, Portland, OR. Robert L. Reid, MD, FRSC – Professor of Obstetrics and Gynecology; Chair, Division of reproductive Endocrinology, Queen´s University Kingston, ON, Canada. Peter E. Schwartz, MD – The John Slade Ely Professor and Vice Chairman of Obstetrics and Gynecology, Section Chief of Gynecologic Oncology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.

Marcia L. Stefanick, PhD, FAHA – Professor of Medicine, and Obstetrics and Gynecology, Stanford University, Palo Alto, CA; HERS, WHI, and WHIMS Investigator, Chair, WHI Steering Committee. Nancy Fugate Woods, PhD, RN, FAAN – Dean, School of Nursing, Professor, Family and Child Nursing, University of Washington, Seattle, WA; NAMS President 1999- 2000, NAMS Board of Trustees 1997- 2002; WHI Investigator.

Metodología

El panel 2004 utilizo los reportes del 2002 y 2003 como punto de partida. Un búsqueda sistemática de la literatura se llevo a cabo para identificar nuevos artículos publicados después del reporte del 2003. Los finalistas también revisaron artículos relevantes. Considerando toda la evidencia se le pidió a los panelistas que dieran su punto de vista de todos los temas de consenso y no consenso desde el informe del 2003. Cada Panelista dio comentarios independientemente (es decir sin conocer la respuesta de los otros Finalistas). Todas las respuesta se recibieron en la oficina Central de la NAMS en dos listas: aquellas con consenso y las SIN consenso. Todas las respuestas fueron repartidas a todo el Panel. El Panel reviso todas las respuestas por conferencia telefónica en un intento de alcanzar consenso. Desarrollo posterior del informe a través de múltiples esquemas se llevo a cabo a través de internet. La recomendaciones clínicas se indicaron cuando se alcanzo consenso y también cuando las opiniones eran contrarias. Lo anterior claramente indica algunas de las áreas que necesitan investigación futura adicional.

La primera pregunta clínica fue diferenciar la relación riesgo beneficio de la terapia postmenopáusica con estrógenos, TE, y con estrógenos-progesterona, TEP para prevención y tratamiento de síntomas específicos relacionados con la menopausia.

La declaración de la posición se enfoco en el uso de productos aprobados por el gobierno para la prescripción de TE/TEP disponibles en los Estados Unidos y Canadá, preparaciones de TE/TEP de entrada al país, moduladores selectivos de estrógenos, SERMs u hormonas disponibles sin prescripción (incluyendo fitoestrógenos).

La declaración de posición fue revisada y aprobada por el comité directivo 2003-2004 de la NAMS. Una lista de las referencias más recientes acerca de TH se lista al final de este informe. Los niveles de evidencia indicados para cada uno de los estudios se baso en el sistema de gradación que evalúa el rigor científico del diseño de los estudios, desarrollado por la US Preventive Services Task Force. Una sinopsis de los niveles se presenta al final de la lista de referencias.

Comentarios Introductorios

Por la falta de evidencia en muchas circunstancias, el Panel tubo en cuenta todas las variables en un intento de alcanzar consenso del papel de la TE/TEP basado en la evidencia actual, cuando es usada en el período de transición de la menopausia y posteriormente. El propósito último fue alcanzar una dirección de la mejor práctica de la medicina actualmente. Las recomendaciones siguientes, por lo tanto caen en dos categorías, principalmente aquellas en que hubo un consenso en el Panel y las en que no se pudo alcanzar consenso. Posteriormente, en las recomendaciones, el Panel reconoció que el deseo de aceptar una mujer ciertos riesgos de la TE/TEP variara de acuerdo su situación individual tal como cuando se usa la terapia para tratar síntomas en contraposición al uso a largo plazo para prevenir problemas futuros que puedan o no ocurrir. Más aún, se tiene que reconocer que el pronostico de incidencia de la enfermedad depende de la edad. Esto es, la TE/TEP es más fácil que sea aceptada para la reducción de los síntomas cuando la terapia se planea a corto plazo en una población más joven con más baja prevalecía de los resultados de riesgo. En contraste, los riesgos absolutos de su uso en mujeres mayores o de terapia a largo plazo puede hacer la TE/ TEP menos aceptable. Además, el hipoestrogenismo prematuro (menopausia prematura, ooforectomia prematura, o amenorrea hipotalamica) puede estar asociada con un aumento del riesgo de osteoporosis y enfermedad cardiovascular basado en los estudios epidemiológicos observacionales.

Por lo tanto no se puede asumir que los beneficios y los riesgos se apliquen a todas los rangos de edad y todas las duraciones de la terapia. Todos estos tópicos deben ser tenidos en consideración por el Panel cuando saque sus recomendaciones. El Panel también reconoció que un aportante significativo a la confusión acerca del uso apropiado de hormonas después de la menopausia es en la actualidad el tiempo de inicio de TH en relación a la menopausia (el último período menstrual). Hay una diferencia real entre el inicio peroimenopáusico para el alivio de los síntomas y el inicio de HT sistémica varios años después de la menopausia por razones no relacionadas con los síntomas. Además, la falta de estudios aleatorizados prospectivos fue notado en las consecuencias del uso de TH resultado de las enfermedades a largo plazo cuando se prescribe para manejo de los síntomas.

El Panel se enfrento, a lo que frecuentemente pasa en la práctica clínica, con el dilema de definir y medir el posible riesgo individual y su contacto en las decisiones en la clínica. Ha habido una significamos confusión en los prestatarios de salud, investigadores y en los medios de la interpretaciones erróneas de términos como riesgo relativo, riesgo absoluto y número necesario de tratar. Los Finalistas reconocieron que la confusión se puede dar cuando se discuten los riesgos. Una orientación en la definición de los riesgos puede ser como sigue: * Tasa- Número de eventos por número de individuos por intervalo de tiempo. Ejemplo: 44 por 10000 año.

• Riesgo Relativo (RR) – Incidencia en expuestos dividido por incidencia de no expuestos Ejemplo (44 por 10 000 por año) dividido por (22 por 10 000 por año) = 2.0 Riesgo Atribuible (AR)-Incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos. Ejemplos (44 por 10 000 por año) menos (22 por 10 000 por años) = 22 por 10 000 por año Número necesario de tratar (NNT)- Número de individuos que deben ser tratados con una intervención por un período especifico para prevenir resultado malo o un resultado bueno. Ejemplo: 1 dividido por (incidencia en expuestos menos no expuestos) = 1 dividido por 0.0022=454 Para muchas mujeres, y aún profesionales de la salud, esos números son a veces difíciles de poner en una perspectiva práctica. En reconocimiento a este problema la Organización Mundial de la Salud, OMS, reunió a un panel de expertos para desarrollar una nomenclatura estandarizada para la descripción de riesgos de eventos adversos.

El Council para International Organization of Medical Sciences (CIOMS) libero su reporte reporte en 1988 dando una forma estricta de la organización de la categorización del riesgo para asistir a los profesionales de la salud y al publico, cuando se interprete el riesgo En ese contexto los riesgo son considerados así: – £ 1/1,000 = raro – £ 1/10,000 = muy raro – La decisión de usar por largo termino la TH para prevención de la enfermedad o aumento de la calidad de vida es en parte una escogencia del estilo de vida, y necesita ser considerado en el contexto de riesgo versus beneficio de la TH por si misma, también como en comparación con otras terapias o escogencias de estilo de vida. Otra manera efectiva de presentar el riesgo es considerar el riesgo conocido en comparación con otros riesgos de otras medicamentos frecuentemente usados. La aspirina utilizada para la profilaxis del infarto del miocardio (IM) esta asociada con un aumento absoluto del riesgo de ACV hemorrágico de 12/10.000 individuos. Pero los beneficios se consideran que superan los riesgos con una reducción del riesgo absoluto de 137 Ims por 10.000 y 39 ACV isquemicos por 10.000.

– Muchos estudios randomizados y controlados grandes (RCTs) y estudios observacionales de terapias hormonales postmenopáusicas se han publicado en los años recientes. El Panel reconoció que no hay estudio perfecto, y no hay un solo estudio que pueda ser usado para hacer recomendaciones de salud pública. La medicina basada en la evidencia implica que las recomendaciones deben limitarse solamente a mujeres para las cuales los estudios son relevantes.

Mientras esto es el principio ideal, es imposible en la practica, que nunca habrá un adecuado RCTs que cubra todas la poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes. La práctica de la medicina esta últimamente basada en la interpretación en cualquier momento de la evidencia actual disponible – Aunque la opinión mayoritaria fue que no es posible extrapolar conclusiones del estudio de un compuesto, dosis y ruta de administración directamente de uno a otro, en la ausencia de evidencia de seguridad especifica y eficacia de cualquier compuesto especifico, los estrógenos y los progestágenos deben considerarse como una clase de drogas especificas para propósitos de indicaciones terapéuticas. El Panel también reconoció que los agonistas de strógenos progestágenos comparten algunas características y efectos, y la única manera de establecer definitivamente un resultado clínico neto para cualquier agente dado (Solo o en combinación) es a través de estudios clínicos aleatorizados. En la ausencia de datos de ensayos clínicos para cada estrógeno y Progestágeno, los resultados de los ensayos clínicos para una agenda probablemente puedan ser generalizados por todos los agentes de la misma familia, especialmente en lo relacionado con sus efectos adversos. Donde los datos sugieran diferencias, estas serán reportadas en los estamentos de consenso.

– La misma salvedad necesita también ser reconocida con relación a la dosis, cuando diferentes dosis del mismo compuesto se reporta en estudios randomizados controlados y previos.

En el WHI, por ejemplo, la dosis de estrógenos equinos conjugados (EEC) fue de 0.625 Mg. por día, y actualmente las bajas dosis esta siendo prescritas en la práctica clínica, particularmente para el inicio de nuevas pacientes.

– Otra área de confusión en la practica clínica es la utilización de las llamadas “ hormonas bioidenticas”

– Como resultado del consenso acerca de temas de seguridad con el uso tradicional de la TH, hay una creciente utilización de alternativas a las formas gifarmacéuticas de estrógenos y/o progestágenos, incluyendo sustancial hormonales preparadas en una forma de dosificación individualizada como geles, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas orales, etc. La evidencia científica de esas formas de uso fue revisada y se concluyo que la misma premisa aplica, principalmente, que en ausencia de datos de seguridad y eficacia de cualquier producto especifico los datos de riesgo y beneficio generalizado se deben aplicar.

– El Panel conoció que los riesgos absolutos publicados con relación a TE/TEP son pequeños, particularmente para el brazo de TE del WHI dando evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC por día. Los riesgos en el brazo de TEP fueron pequeños y por los criterios del CIOMS, raros, como también lo fueron los beneficios. – Para mujeres más jóvenes de los 50 años o aquellas con bajo riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC), ACV, osteoporosis, cáncer de mama, cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de TE y TEP parece ser aún menor que lo demostrado en el WHI, aunque el riesgo relativo, puede ser similar. Un perfil de riesgo individual, es esencial para cada mujer contemplando cualquier régimen de TEP o TE.

Las mujeres deben ser informados de los riesgos conocidos.

– Finalmente el Panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en la ausencia de uso de HT, hay el riesgo de desarrollar cualquier enfermedad bajo consideración.

En estudios randomizados controlados, el antecedente de riesgo inherente es representado por la tasa de ocurrencia del problema en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre la droga activa y el placebo puede resultar en aumento o El Panel se enfrento, a lo que frecuentemente pasa en la práctica clínica, con el dilema de definir y medir el posible riesgo individual y su contacto en las decisiones en la clínica.

Ha habido una significamos confusión en los prestatarios de salud, investigadores y en los medios de la interpretaciones erróneas de términos como riesgo relativo, riesgo absoluto y número necesario de tratar. Los Finalistas reconocieron que la confusión se puede dar cuando se discuten los riesgos. Una orientación en la definición de los riesgos puede ser como sigue:

• Tasa- Número de eventos por número de individuos por intervalo de tiempo. Ejemplo:
44 por 10000 año.

• Riesgo Relativo (RR) – Incidencia en expuestos dividido por incidencia de no expuestos Ejemplo (44 por 10 000 por año) dividido por (22 por 10 000 por año) = 2.0 Riesgo Atribuible (AR)-Incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos.
Ejemplos (44 por 10 000 por año) menos (22 por 10 000 por años) = 22 por 10 000 por año

• Número necesario de tratar (NNT)– Número de individuos que deben ser tratados con una intervención por un período especifico para prevenir resultado malo o un resultado bueno. Ejemplo: 1 dividido por (incidencia en expuestos menos no expuestos) = 1 dividido por 0.0022=454 Para muchas mujeres, y aún profesionales de la salud, esos números son a veces difíciles de poner en una perspectiva práctica. En reconocimiento a este problema la Organización Mundial de la Salud, OMS, reunió a un panel de expertos para desarrollar una nomenclatura estandarizada para la descripción de riesgos de eventos adversos.

El Council para International Organization of Medical Sciences (CIOMS) libero su reporte reporte en 1988 dando una forma estricta de la organización de la categorización del riesgo para asistir a los profesionales de la salud y al publico, cuando se interprete el riesgo En ese contexto los riesgo son considerados así:

– £ 1/1,000 = raro
– £ 1/10,000 = muy raro
– La decisión de usar por largo termino la TH para prevención de la enfermedad o aumento de la calidad de vida es en parte una escogencia del estilo de vida, y necesita ser considerado en el contexto de riesgo versus beneficio de la TH por si misma, también como en comparación con otras terapias o escogencias de estilo de vida. Otra manera efectiva de presentar el riesgo es considerar el riesgo conocido en comparación con otros riesgos de otras medicamentos frecuentemente usados. La aspirina utilizada para la profilaxis del infarto del miocardio (IM) esta asociada con un aumento absoluto el riesgo de ACV hemorrágico de 12 10.000 individuos. Pero los beneficios se consideran que superan los riesgos con una reducción del riesgo absoluto de 137 Ims por 10.000 y 39 ACV isquemicos por 10.000.

– Muchos estudios randomizados y controlados grandes (RCTs) y estudios observacionales de terapias hormonales postmenopáusicas se han publicado en los años recientes. El Panel reconoció que no hay estudio perfecto, y no hay un solo estudio que pueda ser usado para hacer recomendaciones de salud pública. La medicina basada en la evidencia implica que las recomendaciones deben limitarse solamente a mujeres para las cuales los estudios son relevantes.

Mientras esto es el principio ideal, es imposible en la practica, que nunca habrá un adecuado RCTs que cubra todas la poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes.

La práctica de la medicina esta últimamente basada en la interpretación en cualquier momento de la evidencia actual disponible – Aunque la opinión mayoritaria fue que no es posible extrapolar conclusiones del estudio de un compuesto, dosis y ruta de administración directamente de uno a otro, en la ausencia de evidencia de seguridad especifica y eficacia de cualquier compuesto especifico, los estrógenos y los progestágenos deben considerarse como una clase de drogas especificas para propósitos de indicaciones terapéuticas. El Panel también reconoció que los agonistas de estrógenos progestágenos comparten algunas características y efectos, y la única manera de establecer definitivamente un resultado clínico neto para cualquier agente dado (Solo o en combinación) es a través de estudios clínicos aleatorizados. En la ausencia de datos de ensayos clínicos para cada estrógeno y Progestágeno, los resultados de los ensayos clínicos para una agenda probablemente puedan ser generalizados por todos los agentes de la misma familia, especialmente en lo relacionado con sus efectos adversos. Donde los datos sugieran diferencias, estas serán reportadas en los estamentos de consenso.

– La misma salvedad necesita también ser reconocida con relación a la dosis, cuando diferentes dosis del mismo compuesto se reporta en estudios randomizados controlados y previos.

En el WHI, por ejemplo, la dosis de estrógenos equinos conjugados (EEC) fue de 0.625 Mg. por día, y actualmente las bajas dosis esta siendo prescritas en la práctica clínica, particularmente para el inicio de nuevas pacientes.

– Otra área de confusión en la practica clínica es la utilización de las llamadas “ hormonas bioidenticas”

– Como resultado del consenso acerca de temas de seguridad con el uso tradicional de la TH, hay una creciente utilización de alternativas a las formas gifarmacéuticas de estrógenos y/o progestágenos, incluyendo sustancial hormonales preparadas en una forma de dosificación individualizada como geles, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas orales, etc. La evidencia científica de esas formas de uso fue revisada y se concluyo que la misma premisa aplica, principalmente, que en ausencia de datos de seguridad y eficacia de cualquier producto especifico los datos de riesgo y beneficio generalizado se deben aplicar.

El Panel conoció que los riesgos absolutos publicados con relación a TE/TEP son pequeños, particularmente para el brazo de TE del WHI dando evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC por día. Los riesgos en el brazo de TEP fueron pequeños y por los criterios del CIOMS, raros, como también lo fueron los beneficios.

Para mujeres más jóvenes de los 50 años o aquellas con bajo riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC), ACV, osteoporosis, cáncer de mama, cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de TE y TEP parece ser aún menor que lo demostrado en el WHI, aunque el riesgo relativo, puede ser similar. Un perfil de riesgo individual, es esencial para cada mujer contemplando cualquier régimen de TEP o TE.

Las mujeres deben ser informados de los riesgos conocidos.

Finalmente el Panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en la ausencia de uso de HT, hay el riesgo de desarrollar cualquier enfermedad bajo consideración.

En estudios randomizados controlados, el antecedente de riesgo inherente es representado por la tasa de ocurrencia del problema en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre la droga activa y el placebo puede resultar en aumento o disminución de la incidencia de eventos en cada grupo de estudio

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