Actividad In Vitro de la Azitromicina Frente a 100 Cepas de Shigella Spp Aisladas

Niños con Diarrea Aguda en Argentina y Paraguay, en Comparación con otros agentes Antibacterianos

Javier María Casellas.
Servicio de Infectología del Instituto de Previsión Social. Asunción, Paraguay.
Actualmente, FUNCEI (Buenos Aires, Argentina).
José María Casellas. Gabriella Tome, Gastón Pagniez, Sonia Ivanovic.
Centro de Estudios en Antimicrobianos (CEA). Martínez, Buenos Aires-Argentina.
Carmen Espinola, Florentina Laspina.
Servicio de Microbiología del Instituto de Previsión Social. Asunción, Paraguay.

Resumen

La infección por Shigella tiene una muy alta incidencia como causa de enteritis y hospitalización en países sudamericanos. Determinamos la actividad in vitro de diferentes antimicrobianos de uso habitual en el tratamiento de pacientes pediátricos con enteritis invasiva sobre 100 aislamientos consecutivos de Shigella spp. provenientes de niños de Asunción (70) y de la provincia de Buenos Aires (30). Todos los aislamientos fueron obtenidos de materia fecal presentando leucocitos, hematíes o mucus. Se determinó la presencia de S. flexneri en 72% de los aislamientos y de S.sonnei en 28%. No fue recuperada ninguna de las otras especies del género. Tres casos de enteritis por S.flexneri se presentaron simultáneamente con bacteriemia. Fueron detectadas dos cepas de S.flexneri productoras de betalactamasas de espectro extendido CTX-M-2. Se determinó la sensibilidad a ampicilina (AM); trimetroprima-sulfa (TS); cefixima (FX); ceftriaxona (CX); furazolidone (FZ); gentamicina (GE); ciprofloxacina (CP); ácido nalidíxico (NA) y fosfomicina (FO) por el método de difusión en agar con tabletas Neosensitab y utilizando resultados de regresión de acuerdo a las normas NCCLS M-100-S 9 cuando estaban disponibles. La concentración inhibitoria mínima (CIM) para la azitromicina (AZ) fue determinada a través del método de E-test en agar Mueller Hinton a pH 7.2 y también a pH 8.2, dado que han sido observados valores menores de CIM para AZ frente a enterobacterias al pH colónico normal (Casella JM et al, ICMASK, Barcelona 1998). No fueron observadas diferencias importantes en las tasas de resistencia en nuestros aislamientos excepto para AM (resistencia para S. flexneri 65% y para S. sonnei 10%). Los porcentajes de susceptibilidad determinados por métodos difusión fueron:

AM	TS	FX	CX	FZ	GE	CP	NA	FO
50	26	98	98	100	98	97	96	100

La resistencia a FX y CX fue observada en cepas productoras de ESBLs (CIMs>32 mg/l). Las 3 cepas resistentes a CP presentaron CIMs de 4mg/l en dos y 16 mg/l en la tercera. Los resultados de las CIMs observadas para la AZ fueron a pH 7,2: rango de CIM 0,5-32 mg/l CIM 90: 6 mg/l. A pH 8,2: rango de CIM 0,12-4 mg/l, CIM 90: 3 mg/l. Estas CIMs estuvieron bien por debajo de los niveles de AZ alcanzados usualmente en el contenido colónico a dosis normales. En conclusión, se debería alentar la realización de estudios clínicos utilizando la AZ en el tratamiento de la shigelosis, considerando la actividad de la AZ, sus altas concentraciones intracelular y tisular, su seguridad y la posibilidad de tratamientos de curso breve.

Introducción

Las enfermedades diarreicas representan un problema de gran magnitud en todo el mundo y en particular en países en vías de desarrollo como los latinoamericanos, causando una considerable morbilidad y mortalidad (1).

Se estima que anual mente ocurren 140 millones de casos de diarrea debidos a Shigella spp. que causan aproximadamente 576.000 muertes en niños menores de 5 años entre los diferentes países en vías de desarrollo de todo el mundo (2).

El bajo inóculo que se requiere para adquirir la shigelosis (100-1000 microorganismos) facilita aun más la transmisión de esta enfermedad. Sumada a las deficiencias sanitarias de los países subdesarrollados, esta notable capacidad infectante se asocia ahora con cepas cada vez más resistentes a los antibióticos tradicionalmente utilizados con éxito 20 años atrás (3,4). Por todas estas razones la OMS está intensificando los esfuerzos para lograr el desarrollo de vacunas efectivas para la shigelosis (3).

El tratamiento efectivo de las higelosis reduce la duración y la severidad de los cuadros de disentería y podría también prevenirla ocurrencia de complicaciones potencialmente letales (5). Mientras no existan vacunas efectivas, planes serios de mejora sanitaria para toda la población (léase agua potable y excretas) y educación sanitaria desde niveles preescolares, nuestra única posibilidad de interrumpir la transmisión de esta enfermedad es y sigue siendo la erradicación del estado de portador de los pacientes que nos consultan en nuestros centros hospitalarios por shigelosis. Sin perder la oportunidad de prevenir recurrencias educando a las familias de los niños internados, que son la minoría dentro del gran mundo de los niños on diarrea de nuestros países.

Las cuatro especies del género Shigella que causan todo el espectro de esta enfermedad (de diarrea acuosa a disentería fulminante) son la S. dysenteriae, la S. flexneri, la S. boydii y la S. sonnei. La enfermedad más severa es causada por S. dysenteriae tipo 1. La S. flexneri es algo menos virulenta, mientras que la S. boydii y la S. sonnei causan general mente diarreas acuosas febriles autolimitadas. Por razones no bien definidas en l os países industrializados predominan la S. sonnei y la S. boydii, mientras que los aislamientos de S. dysenteriae y S. flexneri son característicos de los países en vías de desarrollo (6).

Tanto en Argentina como en Paraguay, las especies predominantes de Shigella son la S. flexneri y la S. sonnei (7). El aislamiento de S. dysenteriae en nuestro medio no supera 3 % de todos los aislamientos en ambos países. Es de destacar que la prevalencia de cada especie varía a lo largo del año. La S. flexneri es endémica durante todo el año, mientras que la S. sonnei se presenta fundamentalmente en los primeros meses del año en Paraguay (8).

La shigelosis es una enfermedad marcadora de pobreza, hacinamiento, bajo nivel de higiene personal, inadecuado suministro de agua, falta de disposición de excretas y desnutrición (6). Todas estas condiciones se cumplen desgraciadamente en muchos de nuestros países de Latinoamérica, por lo que la shigelosis no es extraña para los que somos trabajadores de la salud en esta región del planeta.

El ser humano es el reservorio más importante de Shigellas pp. La transmisión ocurre de persona a persona (fecal-oral) facilitada por el bajo inóculo necesario para producir infección. Esto explica la alta tasa de ataque intrafamiliar, hasta de 35%, según algunos informes (9-13).

La disentería debida a la Shigella se caracteriza por ser una colitis invasiva, que requiere de la presencia de varias propiedades bacterianas diferentes bajo un control genético independiente, incluyendo la habilidad de invadir las células epiteliales, escapar de las vesículas fagocíticas al citoplasma, crecer intracelularmente y diseminarse de una célula a otra adyacente a ésta (14, 15).

Los objetivos potenciales del tratamiento antibiótico para los pacientes con diarrea bacteriana aguda incluyen la mejoría de los síntomas clínicos, la prevención de complicaciones sistémicas o extraintestinales (especialmente en pacientes inmunocomprometidos) y la erradicación de la excreción fecal del microorganismo causante del cuadro,logrando así un efecto epidemiológico (16-18).

El tratamiento antibiótico adecuado de las infecciones causadas por cepas sensibles de Shigella ha probado ser eficaz en niños (19-21). Este tratamiento conduce a una mejoría subjetiva del estado del niño enfermo, acorta la duración de la diarrea, la fiebre y detiene la excreción del microorganismo en uno o dos días (18).

Las infecciones por S. sonnei y S. boydii habitualmente resultan en diarreas acuosas de corta duración por lo que el tratamiento de las infecciones provocadas por esta especi e deberían individualizarse caso por caso. En cambio, las infecciones por la S. Disenteriae y la S. flexneri son generalmente severas por lo que el tratamiento antibiótico resulta necesario y beneficioso (6, 18, 22).

Aún no queda claro cuál es el impacto de la terapia antibiótica en la prevención de complicaciones tales como el síndrome urémico hemolítico, la bacteriemia o el megacolon tóxico (18, 22).

La reducción de la mortalidad asociada con el tratamiento de la infección debida a la Shigella ha sido demostrada en pocos estudios controlados en países en vías de desarrollo. Sin embargo, estudios no controlados en estos mismos países han demostrado una reducción notable de la mortalidad mediante el tratamiento antibiótico de la disentería causada por la S. dysenteriae tipo 1 (18, 21, 23).

Para que un antibiótico sea efectivo en el tratamiento de la shigelosis debe reunir las siguientes condiciones: actividad in vitro frente a la cepa infectante de Shigella, niveles por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para la cepa infectante de Shigella a nivel intracelular y probablemente biliar (22, 24, 25).

La concentración en materia fecal no ha demostrado ser un determinante exclusivo de la respuesta clínica al tratamiento antibiótico. Aun los antibióticos no absorbibles por vía oral como la estreptomicina, la neomicina, la kanamicina, la furazolidona, han demostrado ser inferiores a los agentes absorbibles por vía oral a pesar de las altas concentraciones en materia fecal (26-30).

A diferencia de los agentes no absorbibles, la administración endovenosa tanto de ampicilina como de trimetroprima-sulfametoxazol (TMP- SMZ), los cuales no alcanzan altas concentraciones en materia fecal, resultan ser agentes terapéuticos muy efectivos (31-33). Por otro lado, no todos los agentes que alcanzan altas concentraciones séricas son efectivos para el tratamiento de la shigelosis (que implica la erradicación fecal del microorganismo) como es el caso de la cefotaxima, de la cual existen informes de fallas en el tratamiento de shigelosis (34, 35). En la mayoría de los estudios controlados la duración del tratamiento antibiótico para la shigelosis fue de cinco días (22). Se ha demostrado que tratamientos con quinolonas tan cortos como de un día han sido efectivos (36-40). La modalidad de dos días de tratamiento con ceftriaxona demostró ser tan efectiva como la terapia por cinco días frente a infecciones por Shigella en niños (41). Es probable que los tratamientos de la shigelosis en un futuro cercano sean de un solo día, lo que aumentaría notablemente la adherencia al tratamiento, disminuiría los costos y probablemente la resistencia antibiótica que nos preocupan tanto hoy en día.

Durante las últimas décadas la Shigella ha adquirido resistencia a la mayoría de los antibióticos más ampliamente utilizados y de costo más bajo. La sulfonamida, la tetraciclina, la ampicilina, la TMP-SMZ, el ácido nalidíxico y la pivampicilina han ido sucediéndose uno a uno a través de los años como drogas de primera línea para el tratamiento de la shigelosis en varias partes del mundo (42). Durante los últimos 20 años la ampicilina y la TMP-SMZ han sido las drogas de elección para el tratamiento de las infecciones por Shigella. El uso de estas drogas como antibióticos de primera línea se ha basado en estudios controlados que demostraron su eficacia, seguridad en niños, bajo costo y actividad in vitro frente a la mayoría de las cepas de Shigella (5).

A partir de 1970 los reportes de resistencia a la ampicilina y desde 1980 para la TMP-SMZ han ido en constante aumento, llegando en varias partes del mundo a cifras cercanas a 70% para la ampicilina y 50 % para la TMS (43, 44).

Recientemente, han sido informadas en varias partes del mundo, incluyendo Sudamérica, epidemias de shigelosis causada por cepas resistentes a ampicilina y a TMP-SMZ (5, 7, 18, 45).

Si bien el ácido nalidíxico ha sido efectivo en 70 a 80 % de los casos de shigelosis tratados en el International Centre for Diarrhoeal Disease Res ear ch, Bangl adesh (ICDDR; B), resulta ineficaz en más de 50% de los casos de diarrea por S. dysenteriae tipo 1 tratados en este mismo centro. Además, la erradicación del estado de portador utilizando ácido nalidíxico requiere más tiempo que lo que demora la ampicilina (5). Infortunadamente, la introducción del ácido nalidíxico a la comunidad ha sido seguida por un desarrollo rápido de resistencia cromosómica a esta droga (18, 46-48). La Shigella spp. debe sufrir dos mutaciones para desarrollar resistencia a las quinolonas fluoradas, mientras que con una sola mutación basta para que surja resistencia a las quinolonas no fluoradas (léase ácido nalidíxico). Por lo tanto, el limitar el uso del ácido nalidíxico ayudaría a preservar la actividad las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina y mantener así un potencial agente terapéutico para la shigelosis multiresistente (49).

Un preocupante problema adicional son los recientes aislamientos de S. flexneri productoras de betalactamasa de espectro extendido de tipo CTXM-2 (50).

Debido a que los patrones de resistencia antibiótica cambian constantemente, es importante mantener una monitorización de la sensibilidad antibiótica de la Shigella, para poder guiar adecuadamente el tratamiento empírico de los cuadros disenteriformes en cada centro (18).

El tratamiento de la shigelosis es fundamentalmente empírico debido a que en la mayoría de los países en vías de desarrollo (donde es muy frecuente la shigelosis), no si empre están disponibles los recursos para realizar coprocultivos y a que cuando están disponibles el resultado demora como mínimo 48 horas (5). Por lo tanto, para que un antibiótico pueda ser considerado útil para el tratamiento de la shigelosis en los países en vías de desarrollo, deberá ser de bajo costo, seguro en niños, disponible en presentación oral, efectivo in vitro frente a la mayoría de las cepas aisladas en el lugar donde deba indicarse la droga y haber demostrado ser eficaz en estudios controlados (22).