Agentes Farmacológicos en Terapia Inmunosupresora

Como se mencionaba anteriormente, cada una de las drogas actúa sobre la división celular, pero 10 hacen en momentos diferentes de la misma. Para así producir la supresión del sistema inmune deseada (Fig. 1).

Antimetabolitos

La 6-mercaptopurina y la azatioprina, son dos tiopurinas que ejemplifican esta clase de drogas, aunque otras de ellas, muy conocidas por los oncólogos y hematólogos. Son tal vez las más frecuentemente usadas:el 5-tluorouracilo y la ametopterina, esta última usada en el trasplante de médula ósea, antagonista del ácido fólico.

Actúan básicamente, interfiriendo en la síntesis del ácido nucleico, compitiendo o bloqueando receptores específicos (9). Siendo la azatioprina particularmente efectiva contra las respuestas mediadas por células T, inhibe también la síntesis del DNA principalmente. Pero también la de RNA, además de bloquear la producción de interleukina-2 (lL-2) (9, 12,45).

Aunque a todas estas drogas se las ha querido involucrar en trastornos de la cicatrización de heridas:

A la única que se le ha podido demostrar efecto nocivo sobre la misma es al 5- tluorouracilo, que aumenta la morbilidad retrasando dicha cicatrización si se usa antes de la segunda semana posoperatoria (13); esto es válido para la mayoría de los agentes antineoplásicos (14-17). Y, ante la evidencia de este problema, es recomendable no dar estos antimetabolitos y antineoplásicos hasta que el proceso de cicatrización esté firmemente establecido y el tiempo de posibles complicaciones posoperatorias haya pasado (8 a 12 días), midiendo el riesgo-beneficio de la aplicación de las mismas en el perioperatorio.

En cuanto a la azatioprina, se ha sugerido que este derivado de la mercaptopurina, también tendría efectos deletéreos sobre la cicatrización. Si se revisan con cuidado estos trabajos, veremos que en la gran mayoría de ellos más que estudiar la azatioprina en sí. Se estudió el efecto de ésta más los esteroides, ya que el uso conjunto de estas drogas ha sido el tratamiento clásico inmunosupresor en los últimos 20 años.

Los estudios que únicamente incluyen a la azatioprina no han demostrado ningún efecto de ésta sobre la cicatrización (9, 11, 18).

Agentes alkilantes

Algunos de estos fármacos son frecuentemente utilizados en pacientes con cáncer, como la mostaza nitrogenada. Como inmunosupresor, el agente farmacológico de este tipo más utilizado ha sido la ciclofosfamida que tiene un efecto antimitótico similar a la irradiación.

Estas drogas actúan inhibiendo las mitosis uniendo sus radicales al DNA celular, previniendo así la división celular (Fig. 1); infortunadamente este efecto lo tienen sobre todas las células, por lo cual causan múltiples problemas como alopecia, cistitis hemorrágica y aplasia medular.

Algunos autores sugieren que en caso necesario sería un remplazo adecuado para la azatioprina (9, 12).

Los estudios de los efectos de la cidofosfamida (Cytoxan) en la cicatrización, han encontrado que la fuerza tensil en la herida se disminuye a medida que se aumenta la dosis de ésta, que retarda la respuesta intlamatoria, la formación de tejido de granulación, la contracción de la herida y la síntesis del colágeno, especialmente (9, 19).

Esteroides

Son talvez los esteroides las sustancias que más han utilizado para lograr la supresión de la respuesta inmune, a pesar de que su efecto inmunosupresor es muy modesto comparado con los demás agentes; utilizados solos no tienen casi ningún efecto inmunosupresor.

Afectan principalmente la inmunidad celular, inhiben la producción de células T citotóxicas y elaboran interleukina-l (lL-l) disminuyendo así la producción de IL-2 (9, 11, 12, 19, 45).

Desde el punto de vista inflamatorio, reducen la migración de neutrófilos a los tejidos, inhiben la salida de enzimas Iisosomales a partir de los neutrófilos y disminuyen la acumulación de macrófagos. También disminuyen la fuerza tensil de la herida, retardan la epitelización, la neovascularización e inhiben la contracción en forma notoria (19-22).

Los mecanismos para que todo esto ocurra son básicamente dos:

1. Actuación directa sobre el proceso inflamatorio en sí; se ha demostrado, por ejemplo, que reducen la fuerza tensil sólo si estas drogas son administradas en los 3 primeros días del posoperatorio (29). Los cuales corresponden al tiempo en que se desarrolla la respuesta inflamatoria.

Disminución de la actividad de algunas enzimas, ocasionada por los esteroides que, aunque parecen deprimir la síntesis del colágeno, también aumentan la lisis del mismo y las uniones de éste se hacen en forma inadecuada dando como resultado final una pobre cicatrización con piel frágil.

Es importante hacer notar que a pesar de que el papel deletéreo que tienen los esteroides sobre la cicatrización es bien conocido, pocos estudios han comparado a los diferentes esteroides desde este punto de vista.

Los resultados obtenidos por quienes lo han hecho, muestran cómo a dosis equivalentes de hidrocortisona, dexametasona y metilprednisolona, suelen variar.

Tenemos así que la hidrocortison a y la dexametasona alteran la cicatrización, tomando como medida la fuerza de disrupción de la herida, lo que no ocurre con la metilprednisolona; que la hidrocortisona por poseer la mayor actividad mineralcorticoide tiende a tener un efecto negativo sobre la cicatrización y aun sobre la tasa de mortalidad.

Estos resultados se basan en experimentos en animales, no comprobados completamente y, por tanto, no se pueden extrapolar a los humanos, esto es importante cuando se trata de hacer la escogencia del esteroide por usar’en cada caso (23, 43).

Por último, respecto a este grupo de drogas, recordemos que el efecto sobre la cicatrización no es sólo cuando se suministran por vía sistémica, sino también tienen acción al usarlas localmente.

Recordemos que a pesar de estos efectos, y tal vez por ellos, pueden usarse bajo ciertas condiciones y en su debido tiempo para mejorar problemas de cicatrización (20, 24,25). (Lea También: Métodos Biológicos en Terapia Inmunosupresora)

Productos derivados de hongos

 En este caso nos referimos específicamente a la droga que ha cambiado completamente el panorama de la inmunosupresión: la ciclosporina.

Se trata de un metabolito aislado del hongo rolypodaudíum inflatum Gams. Aunque el mecanismo de intervención de este agente no se conoce, es claro que su acción predominante recae sobre los linfocitos T; parte de esta acción está relacionada con la inhibición de la producción de IL-2 a partir de las células T auxiliadoras previniendo así la activación de células citotóxicas (Fig. 1) (7, 9,45).

En teoría, esta droga no tiene ningún efecto funcional en células hematopoyéticas o fagocíticas y, por tanto, no se espera alteración en la cicatrización con ella.

Múltiples estudios se han hecho para comparar el proceso de cicatrización especialmente en trasplante de pulmón en perros, utilizando en unos casos ciclosporina como agente inmunosupresor y en otros, azatioprina más esteroides (18, 26, 44).

Todos ellos han mostrado problemas en dicho proceso cicatricial en el segundo grupo (Aza-EsterOldes) y no as} en el primero; por tanto, la ciclosporina en dosis clínicas no tiene ningún efecto perjudicial sobre la cicatrización (11, 27, 28, 32).

Algunos autores llegan más lejos e incluso sugieren que podría llegar a tener un efecto benéfico sobre ésta, al aumentar la presencia de macrófagos en la herida, estimulando así la fase de producción de colágeno.

Doctor Natán Zúndel Cirujano General, Coordinador del Servicio de Trasplantes, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D. E., Colombia.