Fisiología de la Cicatrización, Fibroplasia

Se refiere al proceso de producción de colágeno y al aumento de la fuerza tensil de la cicatriz. Además se ha demostrado la formación tardía (después de 60 días) de nuevas fibras elásticas (73).

Sintetización del Colágeno

Los fibroblastos y, en menor grado, las células musculares y epiteliales, son los encargados de sintetizar el colágeno necesario para la reparación cutánea (37). Los primeros se originan en fibrocitos y células mesenquimales perivasculares (74) y aparecen entre el 3Q y 5Q día después del trauma, atraídos por sustancias quimiotácticas producidas por los macrófagos activados (75), linfoquinas (76) y algunos metabolitos de la degradación del colágeno lesionado (77) y su proliferación es favorecida por el depósito local de histamina (78). Es posible que algunas de las prostaglandinas también posean poder de atracción (25).

A medida que los mononucleares desbridan la herida, liberan factores químicos que atraen a los fibroblastos. Esta acción es potenciada por la trombina y los activadores del plasminógeno del suero (7).

La migración es dirigida por la fibronectina que recubre los fllamentos de fibrina depositados durante la fase inicial de la coagulación, por 10  que los hematomas se asocian con una fibroplasia exagerada (78, 79). La actividad celular también es influenciada por múltiples factores séricos y plaquetarios (fablas 2 y 3) que podrían actuar aisladamente o en conjunto, como un mecanismo de cascada (41, 80-82).

La Mitosis

Estos pueden ser de competencia o de progresión; los primeros (factor fibroblástico o de crecimiento derivado de las plaquetas, fibronectina extracelular) actúan en la fase GI del ciclo y preparan la célula para que responda a los segundos (insulina, somatomedina, factor de crecimiento derivado de los macrófagos alveolares) y se complete la mitosis (83).

Tabla 2. Linfoquinas que regulan actividad fibroblástica.

Función Linfoquina
Estimulación migración Factor de crecimiento transformante beta
Inhibición migración Factor inhibitorio de la migración
Estimulación proliferación Factor activador de fibroblastos Interferón gama
Linfotoxina
Inhibición proliferación Factor inhibidor de la proliferación
Interferón gama
Estimulación síntesis del colágeno Factor de producción de colágeno
Factor de crecimiento transformante beta
Factor activador de fibroblastos Linfotoxina
Inhibición síntesis del colágeno Interferón alfa y gama

Tabla 3. Monoquinas que regulan actividad fibroblástica

Función Monoquina
Estimulación quimiotaxis Fibronectina
Factor de crecimiento derivado de los macrófagos
Estimulación proliferación Interleuquina-l
Factor de crecimiento derivado de los macrófagos alveolares
Factor de crecimiento derivado de los macrófagos
Factor activador de fibroblastos
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Factor de necrosis tumoral alfa
Inhibición proliferación Interferón beta
Estimulación síntesis del colágeno Interleuquina: 1
Factor de necrosis tumoral alfa
Inhibición síntesis del colágeno Interleuquina-l
Factor de necrosis tumoral alfa

Suplemento de oxígeno

Los fibroblastos requieren la cercanía de capilares (a menos de 50 micras de distancia) para asegurar un buen suplemento de oxígeno (85) y por mecanismos aún no esclarecidos, estimulan la neoformación de vasos sanguíneos, cuyo endotelio contiene activadores del plasminógeno que se encargan de destruir la fibrina depositada, evitando la llegada de nuevas células a un área que se está reparando adecuadamente (7).

La elaboración de colágeno se paraliza si el P02 local cae por debajo de 20 mmHg (86). Se desconoce el estímulo para iniciar la producción proteica pero existen evidencias de un factor extra celular difusible que bloquea una sustancia represora que normalmente existe en los tejidos (2). El proceso bioquímico es complejo y consta de aproximdamente 220 reacciones que pueden agruparse en 6 fases (87), a saber:

  1. Se estimula el gen estructural para la producción de las moléculas pro-alfal (1) y pro-alfa2 (1), situado en el cromosoma 7.
  2. El molde, con la secuencia adecuada de aminoácidos, que se encuentra en el ADN nuclear es “copiado” formando un hnARN.
  3. El hnARN se transforma en mARN (mensajero) que pasa a los ribosomas en el retículo-endoplasma rugoso.
  4. La secuencia química del ARN es utilizada para producir cadenas de prepro-alfal (1) y prepro-alfa2 (1). Los elementos necesarios para el proceso son llevados al “área de producci6n” por un ARN transportador.
  5. Se forma un monómero denominado procolágeno. En este paso intervienen 11 enzimas (87) y se necesita la presencia de otros factores como oxígeno, hierro, ácido ascórbico y alfacetoglutarato (1).

Esto explica los defectos en la cicatrización que se observan en el escorbuto, los tejidos isquémicos y las personas con depleción proteica, por deficiencia dietética o insuficiencia renal. El compuesto es excretado activamente hacia el exterior de la célula, paso que es inhibido por la vinblastina, la citocalasina B y la colchicina, drogas que taponan los microtúbulos y producen lo que algunos autores denominan “constipación celular” (88).

  1. Para que las moléculas puedan agregarse y formar fibras, deben ser modificadas por algunas proteasas y peptidasas, que están ausentes en pacientes con el síndrome de Ehlers-Danlos tipo VII, por lo que su piel es hiperextensible y frágil Y son frecuentes las dislocaciones articulares 18 (89).

El péptido terminal, liberado por acción de estas enzimas, participa en el control de la síntesis de colágeno por un mecanismo de retroalimentación (90).

Fuerza tensil

Para obtener una mayor fuerza tensil es necesaria la formación de puentes inter e intramoleculares y existen dos entidades clínicas caracterizadas por interferencia en este proceso: personas con Ehlers-Danlos tipo V, carecen de lisil-oxidasa, por 10 que su colágeno es débil, son frecuentes las hernias y las insuficiencias valvulares, fácilmente se producen esquimosis y las heridas cicatrizan como “papel de cigarrillo” ; en el tipo VI no existe lisilhidroxilasa y se manifiesta por escoliosis severa, hiperextensibilidad cutánea, luxaciones recurrentes y equimosis espontáneas (2, 13).

La producción proteica alcanza su máximo hacia el final de la primera semana y continúa de por vida (5). La alta concentración local de lactato, por la insuficiencia vascular inicial en los tejidos, favorece la producción de colágeno, ayuda a retardar el crecimiento bacteriano y facilita la angiogénesis (7).

La vitamina C también posee una acción estimulante, independiente del efecto que ejerce como cofactor para la hidroxilación de la prolina (91). La tensión exagerada en los bordes de la lesión estimula la excreci6n de colágeno, favoreciendo la formaci6n de cicatrices hipertr6ficas y queloides (92).

Puesto que la fibrosis exagerada es responsable de numerosos estados patológicos (esclerodermia, colagenoma cutáneo familiar, cirrosis, adherencias intestinales y tendinosas, fibrosis retroperitoneal y pulmonar, ete.) se ha tratado de inhibir cada una de las etapas bioquímicas mencionadas (93) pero la evidencia de utilidad clínica en humanos aún es escasa (94-96).

Los radicales oxigenados (superóxido, peróxido, hidroxilo, etc.) producidos por los neutrófilos y que pueden quedar libres en el espacio extrace1ular, contribuyen a hidroxilar la prolina y la lisina de manera no enzimática y han sido implicados en la fisiopatología de la fibroplasia retrolental, la enfermedad de Peyronie, la alveolitis pulmonar y las úlceras varicosas (97).

Es interesante anotar que las heridas abiertas permanecen en fase inflamatoria con poca producci6n de colágeno hasta que se obtiene una adecuada epitelización. Una vez reconstituida la cubierta externa empieza una fibroplasia efectiva (98).

La producci6n local de interleuquina-l por células mononucleares activadas atrae fibroblastos y parece ser la responsable de la fibrosis observada en la enfermedad injerto versus huésped (84). Remodelacion (Maduracion)

Colagenolisis

La cicatrización normal es un proceso balanceado entre producci6n y destrucción constantes de colágeno, de 10 contrario todos formaríamos queloides. Las colagenasas, en presencia del calcio, parten la molécula dejando dos fragmentos que pueden ser atacados por proteasas y peptidasas (99); son producidas por los leucocitos, los macrófagos activados y las células epiteliales en migraclon (7) y se acumulan en la dermis superficial, el tejido de granulación y alrededor de la herida, por lo que las suturas no deben colocarse muy cerca del borde (85).

Los esteroides, la hormona para tiroidea, la infección, la interleuquina- 1 y la colchicina favorecen el proceso (88, 100); mientras que la cisteína, la progesterona y la alfa-2-macroglobulina sérica lo inhiben (2). Estas últimas evitan la colagenólisis en tejidos sanos (7).

En la piel denervada y en los injertos en remodelación se observa una actividad exagerada de las colagenasas. Otras entidades clínicas relacionadas con reabsorción excesiva de colágeno, son: las úlceras comeales por quemaduras con álcalis, la epidermólisis vesiculosa, el colesteatoma, la enfermedad periodontal crónica, la artritis reumatoidea y lapsoriásica y la sinovitis vellonodular pigmentada (101).

También se ha descubierto un mecanismo intrafibroblástico de degradación que sirve de “control de calidad”, que destruye las moléculas defectuosas y que puede ayudar a determinar la cantidad de colágeno producido en respuesta a ciertos mediadores extracelulares (102).

Experimentalmente en animales se ha demostrado que la fuerza tensil de las heridas disminuye en las primeras 24 horas, a pesar de estar sostenidas por suturas. Es probable que el daño tisular inicial estimule la producción de colagenasas y active la calicreína y la plasmina que, a su vez, convierten la procolagenasa inactiva en colagenasa, destruyendo el remanente de colágeno local (103).

La administración de inhibidores de las proteinasas evita la pérdida de capacidad de retención de las suturas y podría ser de utilidad para evitar dehiscencias. La acumulación de radicales oxigenados libres, también contribuye a este fenómeno y es objeto de estudio en la actualidad (97).

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Doctor Alberto Kurzer Schall, Jefe de la Sección de Cirugía a Plástica, Maxilofacial y de la Mano, U. de Antioquia, Hosp. Universitario San Vicente de Paúl Medellín, Colombia.

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