Inmunodeficiencia Severa Combinada por Deficiencia de JAK3

Carlos Julio Montoya, Alba Lucía Corzo
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín – Colombia.

Se analiza la historia de una paciente de 2 años y medio de edad quien desde los 7 meses de vida presentó cuadros infecciosos severos, uno de ellos causado por Pneumocystis carinii con hospitalización durante 41 días (18 con ventilación mecánica).

En el transcurso de una hospitalización desarrolló una sepsis nosocomial por Candida spp y Klebsiella spp. Estudios de laboratorio reportaron niveles no detectables de inmunoglobulinas séricas, linfocitos T disminuidos y linfocitos B elevados, por lo que se diagnosticó una inmunodeficiencia severa combinada posteriormente confirmada al caracterizar el defecto molecular.

Se desea resaltar la posibilidad de realizar en forma precoz un diagnóstico específico de inmunodeficiencia primaria en nuestro medio, tanto a nivel clínico como de la comprobación de los defectos a nivel molecular.

Historia Clínica

Antecedentes Personales

La paciente es producto de un primer embarazo sin complicaciones; nació a término por cesárea al parecer por presentación podálica.

Recibió alimentación con fórmulas lácteas comerciales. La curva de crecimiento fue normal hasta los 7 meses de edad, con una vacunación completa para ese tiempo sin presentar reacciones adversas.

A los 5 meses padeció un cuadro gripal manejado ambulatoriamente, sin complicaciones ni secuelas aparentes.

A los 7 meses de vida presentó un síndrome de dificultad respiratoria progresivo que ameritó hospitalización; se hizo un diagnóstico de neumonía (de etiología no determinada) y se inició manejo antibiótico.

La gravedad de su afección respiratoria hizo necesario el manejo con ventilación mecánica durante 15 días. Durante la hospitalización se documentó una sepsis por Candida spp y Klebsiella spp, manejada exitosamente con Imipenem y Anfotericina B.

A los 8 meses de edad fue nuevamente hospitalizada por un cuadro de fiebre elevada, rinorrea purulenta abundante y síntomas generales de infección; se comprobó por TAC una sinusitis maxilar bilateral, con buena respuesta al tratamiento con antibióticos.

Cuando tenía 10 meses presenta nuevamente un cuadro de dificultad respiratoria de rápida evolución, siendo necesaria la hospitalización por una marcada polipnea y baja saturación de oxígeno; la auscultación torácica era normal, pero los RX mostraban un infiltrado mixto bilateral.

Pese a iniciar rápidamente la terapia con antibióticos (Prostafilina y Cefuroxima) y esteroides, la niña empeora y es llevada a la unidad de cuidados intensivos para suministrar ventilación mecánica.

(Lea También: Inmunodeficiencia Severa Combinada por Deficiencia de JAK3, Comentario)

Biopsia de Pulmón

La biopsia de pulmón confirma una infección causada por Pneumocystis carinii. Inmediatamente recibió Trimetropín-Sulfa por vía venosa sin mejoría, por lo que se cambió el manejo suministrando Pentamidina venosa. Los estudios de laboratorio mostraron una notable deficiencia de inmunoglobulinas séricas, por lo que recibió Gamaglobulina humana venosa (400 mg/k).

En esta hospitalización presentó como complicaciones una atelectasia del lóbulo pulmonar superior derecho, fístula broncopleural y neumotórax apical derecho.

Antecedentes Familiares

Abuela materna con cáncer de pulmón. No existe consanguinidad entre los padres; tampoco hay en la familia historia de individuos con un síndrome de infección recurrente anormal, enfermedades autoinmunes o neoplasias hematológicas.

Hipótesis diagnóstica

La presencia durante el primer año de vida de un síndrome de infección recurrente anormal severo causado por microorganismos tanto intracelulares como extracelulares sugiere una inmunodeficiencia primaria o secundaria con compromiso de la respuesta inmune específica tanto celular como humoral.

En especial, una infección pulmonar temprana por Pneumocystis carinii debe la atención del personal médico para descartar rápidamente una deficiencia en la inmunidad celular específica; adicionalmente, la combinación de infecciones por gérmenes intracelulares oportunistas y extracelulares, asociadas con cifras anormalmente bajas en las inmunoglobulinas séricas induce a pensar en la presencia de una inmunodeficiencia severa combinada (IDSC).

Es fundamental en esta edad descartar rápidamente la presencia del diagnóstico diferencial más importante: la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La edad de presentación y el tipo de infecciones no corresponden a lo observado en las inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos.

Si bien algunas de las deficiencias de las células fagocíticas también tienen manifestaciones tempranas, por lo general no se asocian a infecciones por P. carinii ni se acompañan de hipogamaglobulinemia.

La IDSC en un síndrome que agrupa varias inmunodeficiencias; el diagnóstico de cada enfermedad se orienta por diferentes parámetros de laboratorio (subpoblaciones de linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+; linfocitos B CD19+; células NK CD16+/CD56+) y se confirma por estudios a nivel molecular que demuestran las proteínas afectadas.

Estudios de laboratorio

De los múltiples estudios realizados, los hallazgos más relevantes son los siguientes:

1. Los hemoleucogramas realizados durante los periodos de infección mostraron cifras de leucocitos elevadas, con neutrofilia y, en algunos casos, una moderada linfocitopenia (de acuerdo con las tablas internacionales por edad y sexo).

También se encontró una anemia leve con características de cronicidad (microcitosis).

2. La evaluación inmunológica aportó los siguientes resultados:
    • IgG e IgA séricas: no cuantificables (niveles indetectables por nefelometría)
    • IgE sérica: 3,6 UI/mL
    • Subpoblaciones de linfocitos T por citometría de flujo:
    • CD3+: 48%, 1584/uL (v.n. 66%, 3.400/uL)
    • CD4+: 13%, 396/uL (v.n. 44%, 2.300/uL)
    • CD8+: 35%, 1155/uL (v.n. 18%, 1.100/uL)
    • Linfocitos B por citometría de flujo:
    • CD19+: 49%, 1617/uL (v.n. 25%, 1.400/uL)
    • Pruebas para infección por VIH:
    • Prueba de ELISA presuntiva: no reactiva
    • Antígeno p24: negativo
3. Otros estudios:
    • Biopsia pulmonar: Pneumocystis carinii
    • BK en jugo gástrico, lavado broncoalveolar y secreción traqueal: negativos para BAAR
    • Hemocultivos: positivos para Klebsiella spp y Candida spp
    • Cultivos de orina y tráquea: crecimiento de colonias de Klebsiella spp
    • KOH y cultivo de lesiones cutáneas: positivos para Candida albicans
    • Pruebas de inmunodifusión negativas para Histoplasma, Aspergillus y Paracoccidioides
    • Coprológico: no observaron parásitos; pruebas negativas para rotavirus
    • Coprograma: sangre oculta positiva, azúcares reductores ++
    • Urea y creatinina normales
    • Iontoforesis: normal
    • Ionograma: normal en varias oportunidades

La deficiencias de IgG e IgA asociadas a la disminución de los linfocitos T CD4+ y la presencia de niveles elevados de linfocitos B CD19+ confirmaron una IDSC, en especial del tipo T(-)B(+); por ser un paciente de sexo femenino se sospechó que este fenotipo correspondía a una IDSC por deficiencia de la tirosín kinasa JAK3.

4. Diagnóstico Molecular

El Western blot demostró en la paciente la ausencia de la proteína JAK3; en la madre se detectó un bajo nivel de expresión de esta proteína.

Diagnóstico definitivo

Inmunodeficiencia Severa Combinada por Deficiencia de la Tirosín Kinasa JAK3

Evolución

La paciente ingresó al “Programa Detección y Manejo del Síndrome de Infección Recurrente” del Grupo de Inmunodeficiencias Primarias de la Universidad de Antioquia, para realizar manejo y control periódico. Desde entonces recibe profilaxis permanente para P. carinii con Trimetroprim-Sulfa 3 veces a la semana y Gamaglobulina humana venosa mensual. No ha tenido que ser hospitalizada nuevamente luego de 20 meses de control.

Ha padecido varias infecciones en la mucosa oral por C. albicans que han respondido muy bien al manejo con Fluconazol; dos episodios de neumonía se han manejado exitosamente con Ampicilina Sulbactam y Amoxicilina Clavulanato; en varias oportunidades ha presentado enfermedad diarréica aguda y subaguda sin que se logre demostrar la etiología infecciosa, y que han mejorado con hidratación y medidas generales.

A pesar de la excelente evolución, es notable la falla para su crecimiento reflejada en una nula ganancia pondoestatural; sin embargo, su desarrollo siconeurológico es hasta ahora normal.

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