Aproximación a la Genética del Asma Bronquial

Carlos Julio Montoya Guarín, MD, MSc.1
Profesor Centro de Investigaciones Médicas,
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias. Facultad de Medicina,
Universidad de Antioquia, Medellín.
Adriana Margarita Ayala Mendoza. 2
Investigadora, Grupo de Inmunodeficiencias Primarias.
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín.

En el asma y las alergias en general se involucran factores ambientales y genéticos. Los estudios realizados en familias, revelan que existe una contribución hereditaria importante a la etiología del asma bronquial.

Así mismo, los análisis de segregación realizados en poblaciones de familias asmáticas han sugerido la presencia de un componente genético mayor que origina la susceptibilidad al asma.

Para esclarecer el origen de esta susceptibilidad genética se requiere la identificación de genes específicos que confieran susceptibilidad al asma o a fenotipos asociados con la enfermedad tales como hiperreactividad bronquial o alergia.

Palabras clave: Asma bronquial, genética, alergia

Abstract

There are several factors involved in bronchial asthma. These are both environmental and genetic factors.

Studies carried out on families showed that exists an important hereditary contribution to bronchial asthma etiology.

In the same way, segregation analyses performed on several asthmatic families have suggested the presence of a mayor genetic component which gives origen to susceptibility to bronchial asthma.

In order to clarify the origin of this genetic susceptibility, it is required the identification of the specific genes that confere susceptibilitry to bronchial asthma or fhenotypes associated with the disease such as bronchial hyperresponsiveness or to allergy .

Key words: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), sargramostim, molgramostim, neutrophils, neutropenia, myelosuppression.

Introducción

El asma bronquial es considerada como un desorden fenotípicamente heterogéneo, caracterizado por la inflamación crónica de las vías aéreas asociado con síntomas respiratorios intermitentes, hiperreactividad bronquial (HRB) y obstrucción aérea reversible (1-3).

En individuos susceptibles esta inflamación ocasiona episodios recurrentes de sibilancias, disminución de la respiración, opresión torácica y tos matutina o nocturna (4).

El patrón de herencia de este tipo de enfermedades no sigue el modelo de herencia clásica mendeliana característico de desórdenes ocasionados por un solo gen.

Las evidencias demuestran que el asma sigue un patrón de herencia similar al observado en desórdenes genéticos complejos, tales como hipertensión, ateroesclerosis, diabetes melitus y artritis. Entre otras, las cuales aunque siempre evidencian un componente mendeliano mayor también son disparadas por factores ambientales (modelo mixto)(3-6). Una característica de este tipo de desórdenes es su alta prevalencia.

El asma bronquial se presenta en un 4-8% de la población mundial variando de acuerdo con el sitio geográfico y los diferentes niveles de vida.

La prevalencia del asma bronquial varía según los factores de riesgo genéticos y ambientales. En Latinoamérica se ha reportado una alta prevalencia especialmente en aquellos lugares donde el clima favorece la proliferación del ácaro (8-9).

En Colombia se han realizado muy pocos estudios epidemiológicos de la entidad, pero en lugares donde los registros de enfermedades son confiables se ha observado que los padecimientos alérgicos son cada vez más frecuentes (14).

El estudio de los desórdenes genéticos es un reto para los investigadores en esta área, debido a que el diseño de los estudios genéticos se ve afectado por características propias de este tipo de enfermedades. Tales como su complejidad, multifactorialidad y heterogeneidad (3-4,7,10-13,15,60-62).

(Lea También: La Genética del Asma Bronquial)

Polimorfismos repetitivos

Existen varias formas de abordar este tipo de estudio, una de ellas es encontrar alelos marcadores, empleando polimorfismos repetitivos cortos consecutivos (STRPs o microsatélites). Se coheredan con el gen o con los genes responsables de la enfermedad y, de esta manera efectuar un análisis de ligamiento.

La ventaja de usar estos STRPs es que son abundantes a lo largo de todo el genoma y permiten identificar marcadores en cromosomas parentales, específicos para cada descendencia.

Una vez establecido el ligamiento entre ambos marcadores, se realizan estudios adicionales con el fin de refinar la localización del locus de la enfermedad. Y, eventualmente, identificar el gen o los genes candidatos relevantes en la enfermedad.

Otros estudios están orientados principalmente a develar los mecanismos de la patofisiología del asma y así poder utilizar esta información como blanco para una futura terapia génica (16); algunos están orientados a identificar asociaciones estructurales y funcionales con polimorfismos o mutaciones en el ADN o en regiones promotoras.

Actualmente, la mayoría de estudios involucra estrategias de ligamiento y de mapeo genético a lo largo de todo el genoma usando microsatélites del ADN. Con esta clase de estudios se ha logrado reportar e identificar múltiples ligamientos dentro del genoma que podrían estar relacionados con la enfermedad en cuestión (3,17).

Otra aproximación del mapeo genético que ha logrado obtener resultados prometedores es la de medir el desequilibrio de ligamiento (DL). Entre un marcador y la enfermedad, usando una población de individuos afectados e individuos control o un grupo de familias nucleares.

Esta estrategia permite refinar la localización de un gen y está basada en la identificación de correlaciones no aleatorias entre alelos presentes en dos loci en una población (7,18).

Uso de STRPs en ligamiento con asma bronquial

Con el uso de STRPs u otros polimorfismos, se han identificado regiones que muestran evidencia de ligamiento con asma bronquial o atopia.

Estas regiones incluyen el grupo de genes que codifica para varias citoquinas en el cromosoma 5q31-33 (3,7,16,19-22). El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6p21 (3,23-25), la región en el cromosoma 12q que contiene el gen del interferón g, la región 11q12-13 en la cual se encuentra la cadena Î para el receptor de alta afinidad de la IgE (FcÎRI), el CD20 y el gen CC16. Están relacionados con los procesos alérgicos del asma bronquial. Otras regiones que han mostrado ligamiento con asma y atopia son la 4q34-35, 7p13,13q14.1-14.2 y 16q21-24 (17).

Así mismo, algunos cromosomas adicionales a los mencionados han mostrado ligamiento con varios parámetros clínicos de asma y atopia; entre estos están los cromosomas 2, 17, 19 y 21 (20).