Artículos de Investigación: Resistencia a la Hormona Tiroidea

RESISTENCIA A LA HORMONA TIROIDEA EN DOS FAMILIAS COLOMBIANAS

Identificación y caracterización de mutaciones en el receptor beta de la Hormona Tiroidea

Paola Durán1, Liliana Mejía2, María Consuelo Lozano3,
Fernando Salguero4, Gladys Laverde5 María Claudia Lattig3

RESUMEN

Introducción. La resistencia a la hormona tiroidea es un desorden genético autosómico dominante que afecta a 1 de cada 40,000 nacidos. Se caracteriza por una respuesta reducida de los tejidos blandos a la hormona tiroidea con incremento de niveles de tiroxina y de triyodotironina, sin inhibición de la hormona tirotropa, como consecuencia de mutaciones presentes en el receptor beta de la hormona tiroidea, particularmente en el dominio de unión a la hormona. El fenotipo clínico varía entre diferentes familias e incluso entre miembros de la misma familia. Generalmente, los individuos con Resistencia a la Hormona Tiroidea pueden presentarla de una manera variable en diferentes tejidos, debido a síntomas heterogéneos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Los síntomas más comunes son bocio, taquicardia, déficit de atención, alteraciones auditivas y retraso en el crecimiento óseo.

Pacientes y Métodos. En este estudio se caracterizaron clínica y molecularmente dos familias colombianas con Resistencia a la Hormona Tiroidea mediante análisis clínicos y genéticos, utilizando la reacción en cadena de la polimerasa y secuenciación del gen del receptor beta de la tiroxina (TRβ).

Resultados. Se identificó una nueva mutación no sinónima en el exón 8 del gen TRβ, la cual lleva al cambio de una valina por una leucina en el codón 264 (V264L). También, se identificó una mutación de novo en el exón 10 del gen TRβ que consiste en una deleción de una citosina en el nucleótido 1609 que lleva a un cambio en el marco de lectura y finalmente a un codón de parada en la posición 442 (1609delC).

Conclusiones. En Colombia, no existen mutaciones reportadas hasta el momento asociadas a Resistencia a la Hormona Tiroidea. Es de resaltar que las mutaciones encontradas en Colombia son únicas de nuestro país, lo cual debe tenerse en cuenta para una correcta asesoría genética.

Palabras clave: Resistencia a la hormona tiroidea, receptor de la hormona tiroidea, hormona tiroidea, efecto dominante negativo, mutación de novo.

THYROID HORMONE RESISTANCE IN TWO COLOMBIAN FAMILIES

Identification and characterization of mutations found in patients’ thyroid hormone beta receptors (TRβ)

ABSTRACT

Introduction. Resistance to Thyroid Hormone (RTH) is an autosomic dominant genetic disorder present in one out of every forty-thousand newborns. It is characterized by a reduced soft-tissue response to thyroid hormone action, associated with increased triiodothyronine and thyroxin levels with no thyrotrophic hormone inhibition, as a consequence of mutations present in thyroid hormone beta receptor, mainly in the binding hormone dominion. Clinical phenotype varies among different families, even in members of the same family. Generally, individuals with thyroid hormone resistance may show tissue variability, giving rise to heterogeneous symptoms characteristic of either hypo or hyperthyroidism. Most common clinical findings are goiter, tachycardia, attention deficit, hearing alterations and delayed bone growth. Patients and Methods. We hereby describe clinical and molecular aspects observed in members of two Colombian families. Patients underwent clinical and genetic studies, by direct sequencing of the TRβ gene. Results. A new non-synonymous mutation in exon 8 of gene TRβ was identified, that causes a change of a valine for a leucine in codon 264 (V264L). Also, a de novo mutation was detected in exon 10 of gene TRβ, consisting in a deleted cytosine in nucleotide 1318, leading to a change in reading frame and finally a stop codon at position 442 (1318delC).
Conclusions. There are no cases of mutations associated to thyroid hormone resistance described so far in Colombia. We must emphasize that mutations found in this study are unique in our country, and thus they should be kept in mind for an adequate genetic counseling.

Key words. Thyroid hormone resistance, thyroid hormone receptor, thyroid hormone, negative dominant effect, novo mutation.

INTRODUCCIÓN

El hipotiroidismo congénito es una enfermedad de gran impacto en salud pública, pues de no ser tratado produce retardo mental irreversible. Es la causa prevenible más común de retraso mental ya que si se detecta en forma temprana y se administra tratamiento adecuado, el curso cambia drásticamente. Por este motivo fue la primera enfermedad de tamizaje obligatorio a nivel mundial. En Colombia, la resolución 412 del 2000 adoptó como norma el tamizaje neonatal para hipotiroidismo congénito en la atención del recién nacido.

Se presenta en 1 de cada 3.500 a 5.000 recién nacidos según la estadística mundial, siendo el 85% de los casos de origen esporádico y el 15% de carácter hereditario.

La mayoría de los casos son aislados por lo que se dificulta determinar si tienen origen genético. En los últimos años se ha demostrado que la mayor parte de estos casos aislados son causados por mutaciones en genes involucrados en el desarrollo de la glándula tiroidea o en el metabolismo de la hormona tiroidea demostrando así un origen genético para estas enfermedades.

Los estudios en Colombia reportan datos de frecuencia de la enfermedad cuyos valores se han situado entre 1:1.886, 1:2.500 y 1:3.348. En 1979 la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional comenzó el desarrollo de la primera experiencia de detección de hipotiroidismo congénito, en el Instituto Materno Infantil de Bogotá y hasta 1985, tamizaron 10.202 neonatos, cuatro de ellos con diagnóstico de hipotiroidismo congénito, lo que correspondió a una incidencia de 1:2.500.

La Universidad Javeriana de Bogotá tamizó de 1983 a 1998 diecisiete mil (17.000) recién nacidos, de los cuales se detectaron doce (12) casos de hipotiroidismo congénito, lo que equivale a una frecuencia de 1:2.100. El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios, publicado por el Instituto Nacional de Salud para el tamizaje neonatal de hipotiroidismo congénito y la vigilancia por laboratorio ha permitido estandarizar la técnica y las metodologías. En el 2005 se informó una cobertura del 70% de todos los nacimientos para ese año con una incidencia de 1 por cada 3.755 niños. En el 2009, 152 laboratorios públicos y privados participaban en forma rutinaria en el “programa de evaluación externa del desempeño para la prueba de TSH en muestras de sangre seca de cordón umbilical”.

En Colombia nacen al año un promedio de 930.000 niños, por lo tanto, se esperan aproximadamente 372 nuevos casos de hipotiroidismo congénito anuales (Bermúdez AJ, González NE, Rosero MJ, Escobar J. Protocolo de Vigilancia y Seguimiento del Hipotiroidismo Congénito. Instituto Nacional de Salud. 2009).

El Síndrome de Resistencia a la Hormona Tiroidea (RTH), suele ser mal diagnosticado y confundirse algunas veces con el hipotiroidismo congénito. El RTH es un síndrome de herencia autosómica dominante caracterizado por la sensibilidad reducida a la hormona tiroidea (TH) que lleva a la producción de elevados niveles en suero de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) y niveles en rangos normales (que en condiciones usuales deberían estar disminuidos) o ligeramente elevados de tirotropina (TSH) [1]. Este síndrome afecta aproximadamente a 1 de cada 40,000 nacidos vivos [2] y ocurre con igual frecuencia en ambos sexos. El fenotipo clínico varía entre diferentes familias e incluso entre miembros de la misma familia. Generalmente individuos con RTH presentan síntomas muy heterogéneos de hipotiroidismo e hipertiroidismo lo que sugiere una resistencia variable en diferentes tejidos [3]. Se han descrito varias formas de resistencia; la generalizada, la resistencia pituitaria y la resistencia periférica. La generalizada es la más común y los síntomas consisten en bocio, dificultades de aprendizaje, talla baja, taquicardia, déficit de atención e hiperactividad, alteraciones auditivas y retraso en el crecimiento óseo [1]. No hay síntomas patognomónicos asociados a esta entidad, en la mayoría de los casos las fracciones tiroideas libres elevadas compensan completamente la resistencia y los individuos aparecen eutiroideos clínicamente logrando crecimiento y desarrollo normal. Este tipo de pacientes no requiere tratamiento.

A nivel molecular se sabe que existen dos receptores de hormona tiroidea (TRs) altamente homólogos: TRα y TRβ, codificados por genes localizados en el cromosoma 17 y en el cromosoma 3, respectivamente. A su vez, cada gen codifica paradiferentes isoformas, siendo las más importantes la TRα1, TRβ1 y TRβ2. Las isoformas TRα1 y TRβ1 se expresan en casi todos los tejidos del cuerpo humano, mientras que la isoforma TRβ2 se encuentra únicamente en la glándula pituitaria, oído y en áreas específicas del hipotálamo [4]. La principal causa del RTH son mutaciones localizadas en el gen que codifica para el receptor beta de la hormona tiroidea (TRβ). Este receptor está constituido por dos dominios funcionales: el dominio de unión al DNA (DNA Binding Domain-DBD por sus siglas en inglés) y el dominio de unión al ligando (Ligand Binding Domain – LBD por sus siglas en inglés). El DBD es el encargado de la unión a los elementos de respuesta a tiroides o (Thyroid Response Elements – TRE por sus siglas en inglés) localizados en la región promotora de los genes blanco, mientras que el LBD es el dominio al cual se une la T3 (forma activa de la TH) [5]. La mayoría de los estudios han demostrado que aproximadamente el 80%-90% de los individuos con RTH presentan mutaciones en el extremo carboxilo del receptor β en donde se encuentra el dominio LBD, causando por lo tanto una reducción en la afinidad por la T3 o una débil interacción entre los cofactores involucrados en la maquinaria transcripcional, tales como coactivadores y correpresores [6]. Además, dichas mutaciones tienen un gran impacto en la estructura y función del receptor, puesto que interfieren con la función de receptores silvestres, causando así un efecto dominante negativo, lo que finalmente induce a grandes defectos en diferentes vías metabólicas [3].

El coactivador se conoce como coactivador de receptor esteroide o SRC (Steroid Receptor Coactivator- 1) y su función es formar un complejo proteico con el receptor de la hormona tiroidea de manera talque aumente la eficiencia de la transcripción [1]. No obstante, el TR puede también reprimir la transcripción de genes que son regulados positivamente cuando se une a los TREs pero no a la hormona tiroidea, mediante la interacción con el correpresor nuclear o NCOR (Nuclear Co-repressor) [6]. Por lo anterior, se ha planteado que una de las posibles explicaciones por las cuales las mutaciones en el TR causan RTH es la inhabilidad del receptor para liberar apropiadamente el correpresor llevando a que la T3 interactue con el sitio de unión al ligando del receptor, impidiendo así que se lleve a cabo la actividad transcripcional. Así mismo, las dificultades del TRβ para unirse al coactivador, han demostrado generar el fenotipo de RTH [7].

Por otro lado, el RTH está altamente asociado con el mal funcionamiento del eje hipotalámicopituitario- tiroideo (HPT) donde la hormona tiroidea se produce como resultado de la cascada de señalización que comienza en el hipotálamo. LaT3 regula negativamente dicho eje suprimiendola TSH producida en la glándula pituitaria y por ende disminuye la concentración de T3 y T4. Sin embargo, individuos con RTH no son capaces de disminuir dichas concentraciones y algunas veces no suprimen correctamente la TSH, debido a la baja sensibilidad que presentan sus receptores por T3 [7].

En el presente estudio, se llevó a cabo la caracterización clínica y molecular de dos familias colombianas con RTH, en las que se identificó una nueva mutación en el exón 8 y una mutación de novo en el exón 10 del gen TRβ.


1 MD. Esp Endocrinol Ped. Fundación Cardioinfantil- Instituto de Cardiología, Universidad del Rosario, Universidad de la Sabana, Bogotá, Colombia
2 MD. Esp Endocrinol Ped. Fundación Valle de Lili, Clínica Infantil Club Noel, Universidad libre, Cali, Colombia
3 MSc, PhD. Laboratorio de Genética Humana, Facultad de Ciencias, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia
4 Estudiante, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia
5 Bacteriol. Laboratorio de Investigación Hormonal, Bogotá, Colombia.

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