Infección por Virus de Zika

Discusión

La infección por VZ, luego de su introducción en las Américas ha permitido avances significativos frente al conocimiento.

Luego de esta epidemia en el año 2015 (18) han surgido varias hipótesis acerca de los tipos de VZ circulantes en las Américas; así, estudios filogenéticos establecieron que la cepa asiática predominó durante los brotes en Colombia (6,19).

Varias series de caso y revisiones a nivel mundial han demostrado el alto poder teratogénico del VZ en el período prenatal, produciendo en el feto varias malformaciones del tipo disruptivo (2,20).

El VZ tiene tropismo especial por receptores de superficie AXL que se expresan en células neuronales en desarrollo (11,12).

Se cree que en las células infectadas el virus afecta la transcripción causando alteraciones en la neurogénesis y las diferentes alteraciones neurológicas características del síndrome (11,13) y como se evidenció en esta cohorte, generando a los sobrevivientes un coeficiente de desarrollo cerebral bajo.

Lo anterior puede estar relacionado con el tipo de población a la que pertenecen los pacientes (Colombiana), los polimorfismos en cada grupo poblacional, así como sus relaciones epigenéticas, lo que puede generar respuestas diferentes en la expresividad de ciertos genes relacionados en la neurogénesis (como por ejemplo, los descritos para la vía del ácido retinoico y la vía del Mtor) afectados por un mismo agente teratogénico como el VZ (21), evidenciando el alto grado de expresividad y heterogeneidad entre los hallazgos fenotípicos del VZ congénito a nivel mundial (22-24).

Vía del Ácido Retinoico Esencial

También se encuentra la hipótesis de la posible alteración en la vía del ácido retinoico esencial para procesos biológicos como crecimiento, reproducción y diferenciación celular en las células del SNC embrionario (11), ya que sus funciones están reguladas a través de los receptores RAR (receptores de ácido retinoico) y RXR (receptores de rexinoides) que regularizan la expresión de varios genes reguladores en los ejes del desarrollo del tubo neural en esta vía (gen NODAL, factor de crecimiento fibroblástico y otros) (11).

Modelajes en ratones han demostrado que el VZ puede infectar y destruir nichos de células progenitoras neuronales adultas (25) que son importantes para plasticidad y aprendizaje de los nervios, lo que implica que la infección podría afectar también a cerebros en desarrollo que no hayan tenido infección prenatal.

Por lo tanto, creemos que es importante hacer seguimiento a los niños posiblemente expuestos al VZ (con residencia en zonas endémicas) los cinco primeros años de vida.

La literatura mundial ha descrito la presencia de malformaciones disruptivas derivadas del tubo neural en las infecciones congénitas por VZ: migración neuronal alterada, agenesia del cuerpo calloso, anencefalia, microcefalia, hidranencefalia, alteraciones en otros órganos y sistemas como el sistema cardiaco (20).

Dichos mecanismos sugieren que el síndrome del VZ congénito cursa con alto pleiotropismo asociado a expresividad variable en sus fenotipos por probable heterogeneidad genética (22).

Estos hallazgos también se presentaron en la cohorte del presente estudio (sujetos mayores de 30 días de vida).

Características del fenotipo secundario al síndrome de Zika

Igualmente se presentaron otras anomalías menores probablemente características del fenotipo secundario al síndrome de Zika congénito aún no descritas en la literatura (20), tales como hernia umbilical, malformaciones en manos y pies (clinodactilias) e hipospadias asociado a un fenotipo característico dado por alteraciones en SNC y facies con orejas en pantalla puntiformes, microstomía, paladar ojival y labios pequeños (Figuras 4, 5, 6, 7).

Este estudio propone que el fenotipo secundario al síndrome del Zika congénito es cambiante a medida que el paciente crece.

Se encontraron hallazgos faciales en estos sujetos que podrían ser características fenotípicas relacionadas con el dismorfismo producido por el síndrome de Zika congénito en mayores de 30 días de vida sobrevivientes a infección prenatal, lo que podría orientar hacia su diagnóstico clínico cuando no se cuenta con otro tipo de herramientas diagnósticas y se haya descartado otro tipo de causas disruptivas o malformativas diferentes al Zika que explique este fenotipo, algo no descrito previamente; sin embargo, se requieren cohortes mayores para probar esta hipótesis.

En Neurodesarrollo, aparece claro compromiso en maduración cerebral con alteraciones marcadas en los coeficientes de desarrollo en todos los pacientes estudiados.

La evaluación de las cuatro principales habilidades neurocognitivas mostró resultados por debajo de lo esperado para la edad, lo que significa retardo global del desarrollo con compromiso funcional en nivel de alerta neurológica, que conlleva necesidad de intervenciones especializadas específicas, continuadas y dirigidas en cada uno de estos pacientes, por alto riesgo de compromiso neurológico futuro permanente.

Este estudio evidenció un paciente con exposición prenatal al virus del Zika:

Cuya única manifestación fue la alteración en la escala abreviada del desarrollo, quizás por el alto grado de expresividad variable que tiene el síndrome por virus del Zika congénito (22).

La infección por VZ puede sospecharse a partir de los síntomas y los antecedentes de residencia o viajes a zona endémica (26), puesto que la enfermedad por VZ suele ser leve, los síntomas iniciales pasan desapercibidos disminuyendo la oportunidad para toma de muestras oportunamente para detectarla (23,27).

Según el protocolo para la vigilancia intensificada de microcefalia y otros defectos del sistema nervioso central por VZ versión 02 del 22/12/2017 del INS Colombiano, la vigilancia rutinaria del zika y de sus defectos congénitos se basa en la presencia de hallazgos clínicos sospechosos en recién nacidos y confirmación de la infección a través de RT-PCR o serología para el VZ en líquido cefalorraquídeo, plasma o líquido amniótico, y/o confirmación a través de autopsia verbal en casos que no tengan resultados confirmatorios (1,28).

A la fecha, Minsalud no contempla la vigilancia epidemiológica rutinaria en otros tipos de hallazgos diferentes a los descritos en la literatura para los recién nacidos, por lo que pacientes que hayan pasado su periodo neonatal, pero expuestos al VZ de manera prenatal y no diagnosticados podrían pasar desapercibidos (23,27).

Recomendamos continuar con la recolección de datos en cohortes expuestas con más sujetos, a fin de actualizar los protocolos de vigilancia para el síndrome del Zika congénito con hallazgos fenotípicos en mayores de 30 días de vida sobrevivientes, como los descritos en el presente trabajo (28).

Adicionalmente, la toma de RT-PCR para Zika no se encuentra disponible en muchos centros rurales, lo que dificulta el diagnóstico oportuno.

Diagnóstico clínico del síndrome con hallazgos fenotípicos

Por ello, el diagnóstico clínico del síndrome con hallazgos fenotípicos específicos en diferentes edades, tiene un espacio importante.

Existe evidencia de que la sensibilidad de esta prueba en LCR puede ser baja en muestras con carga viral reducida (29).

Dado lo anterior, se recomienda optimizar el diagnóstico confirmatorio, el cual se basa en la toma de pruebas moleculares (reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa en tiempo real [RT-PCR]) y pruebas serológicas (inmunoglobulina M [IgM] 23) (7,29,30).

En este caso, la RT- PCR es la prueba de elección con una buena anamnesis e historia clínica detallada, utilizando un examen físico sistemático dirigido al fenotipo del síndrome.

Nuestras limitaciones: tamaño de muestra reducido y no acceso a los resultados paraclínicos de algunos pacientes.

Conclusiones

El síndrome de Zika congénito tiene un fenotipo clínico característico en proceso de construcción, razón por la cual se debe continuar el estudio de esta cohorte, mínimo durante 10 años, admitiendo nuevos sujetos que se vayan presentando en esta entidad de salud.

Igualmente, hacer estudios moleculares y seguimiento clínico permanente al neurodesarrollo de los pacientes con diagnóstico VZ congénito con exposición prenatal y a aquellos menores de 5 años que, aunque no hayan tenido diagnóstico prenatal, tengan infección postnatal antes de 5 años.

Sugerimos profundizar en la interpretación y análisis de los resultados de las pruebas de RT-PCR negativas, dado que los resultados negativos en las mismas no excluyen la presencia de infección prenatal (3,5,29,30); los resultados positivos en líquido amniótico pueden confirmar el diagnóstico de infección congénita por VZ, pero un resultado negativo no la excluye.

Proponemos considerar un diagnóstico clínico basado en el fenotipo aquí descrito en mayores de 30 días de vida, en quienes se haya descartado otras causas de microcefalia, con diagnóstico de infección VZ confirmado en la madre.

Ajustar las recomendaciones para intervenir y seguir a los pacientes con diagnóstico confirmado de Zika o con fenotipo de riesgo (incluyendo hallazgos nuevos encontrados en el seguimiento) y también en sujetos con paraclínicos negativos, pero con alta sospecha clínica de síndrome de Zika congénito, de manera multidisciplinaria.

Con ello, se asegura su acceso a valoraciones del neurodesarrollo de manera permanente, lo cual será un importante paso en el control de este tipo de secuelas de VZ.

Es necesario realizar mayores seguimientos a largo plazo con cohortes más grandes en diferentes zonas del país y del mundo.

Aspectos éticos

La investigación cumple con los principios éticos para las investigaciones en seres humanos (15) definidos en la Declaración de Helsinki y la resolución 8430 de 1993.

Así mismo, se define como de Riesgo Mínimo, y fue aprobada por el Comité de Investigación de la Facultad de Medicina de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud (FUCS) y por los comités de investigación y de ética del Hospital San José (HSJ).

Agradecimientos

A los padres de nuestros sujetos de estudio. Especial Agradecimiento al Hospital San José por prestarnos sus instalaciones para realizar el seguimiento a los pacientes.

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Ver más Revistas de la Academia Nacional de Medicina, AQUÍ

Referencias

  • 1. Toloza Pérez N. Protocolo de Vigilancia en Salud Pública: Enfermedad por Virus Zika Instituto Nacional de Salud, Equipo de Vigilancia ETV Instituto Nacional de Salud INS2016 [Available from: http://bvs.minsa.gob.pe/local/MINSA/3449.pdf.
  • 2. Fontaina A, de Laval F, Belleoud D, Briolant S, Matheus S. Duration of Zika viremia in serum. Clinical Infect. 2018.
  • 3. Smithburn K. Neutralizing antibodies against certain recently isolated viruses in the sera of human beings residing in East Africa. J Immunol. 1952; 69(2): 223-34.
  • 4. Dick G, Kitchen S, Haddow A. Zika Virus Isolations and serological specificity. Trans R Soc Trop Med Hyg 1952; 46(5): 509-20.
  • 5. Faizan M, Abdullah M, Naqvi I, Ahmed A, Parveen S. Zika Virus-Induced Microcephaly and Its Possible Molecular Mechanism. Intervirology 2016; 59:152- 8.
  • 6. Costello A, Dua T, Duran P, Gülmezoglu M, Oladapo OT, Perea W, et al. Defining the syndrome associated with congenital Zika virus infection. Bull World Health Organ. 2016; 94(6): 406-A.
  • 7. Who.int. Ginebra: World Health Organization; [updated 23 Mar 2016; cited 2017 23 Mar]. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204671/WHO_ZIKV_LAB_16.1_eng.pdf.
  • 8. Pacheco O, Beltrán M, Nelson CA, Valencia D, Tolosa N, Farr SL, et al. Zika Virus Disease in Colombia – Preliminary Report. N Engl J Med. 2016.
  • 9. Social MdSyP. Plan de respuesta frente a la fiebre por el virus Zika: Dirección de promoción y prevención subdirección de enfermedades transmisibles; 2016 [20]. Available from: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/ BibliotecaDigital/RIDE/VS/PP/ET/plan-respuesta-fiebre-zika-colombia. PDF.

Bibliografía

  • 10. Paho.org. Washington, DC: Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud; [updated 17 Ene 2016; cited 2017 15 May]. Available from: https://www.paho.org/hq/dmdocuments/2016/2016-ene- 17-cha-actualizacion-epi-virus-zika.pdf.
  • 11. Kumar A, Singh H, Pareek V, Raza K, Dantham S, Kumar P, et al. A Possible Mechanism of Zika Virus Associated Microcephaly: Imperative Role of Retinoic Acid Response Element (RARE) Consensus Sequence Repeats in the Viral Genome. Front Hum Neurosci 2016; 10.
  • 12. Group MER. Microcephaly in Infants, Pernambuco State, Brazil, 2015. Emerg Infect Dis. 2016; 22(6): 1090-3.
  • 13. Weaver SC, Costa F, García-Blanco MA, Ko AI, Ribeiro GS, Saade G, et al. Zika virus: History, emergence, biology, and prospects for control. Antiviral Res. 2016; 130: 69-80.
  • 14. Paho.org. Washington, DC: Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud; [updated 1 Dic 2015; cited 2017 4 Abr]. Available from: https://www.paho.org/hq/dmdocuments/2015/2015-dic-1-cha-alerta-epi-zika-sindrome-neuro.pdf.
  • 15. Minsalud.gov.co. Colombia: Min Salud Gobierno en Línea; [updated 15 Oct 2015; cited 2017 5 abr]. Available from: https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Confirmados-primeros-casos-de-virus-del-zika-enColombia. aspx.
  • 16. Ins.gov.co. Bogotá, DC: Instituto Nacional de Salud; [updated 18 May 2018; cited 2018 25 May]. Available from: https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/Informesdee-vento/ZIKAPEIV2018.pdf.
  • 17. Who.int. Ginebra [updated 27 May 2016; cited 2017 20 Mar]. Available from: http://www.who.int/iris/handle/10665/207474.
  • 18. Theel E, Hata D. Diagnostic Testing for Zika Virus: A Postouthbreak Update. J Clin Microbiol. 2018; 26(56): 4.
  • 19. Malkar J, Korva M, Tul N, Popovic M, Poljsak-Prijatelj. M, Mraz J, et al. Zika Virus Associated with Microcephaly. N Eng J Med. 2016; 374(10): 951-8.

Fuentes

  • 20. Hendrixon DT, Newland JG. Zika virus infection in childrens. Infect Dis Clin N Am. 2018; 32: 215–24.
  • 21. Jiménez Y, Carreño E. El ácido retinoico en el desarrollo embrionario Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia: 2014; 2014 [67-75]. Available from: https:// revistas.uptc.edu.co/index.php/salud_sociedad/article/ view/3504.
  • 22. Turnpenny P, Ellard S. EMERY Elementos de genética médica. 13, editor. España: Elsevier España; 2009.
  • 23. França GV, Schuler-Faccini L, Oliveira WK, Henriques CM, Carmo EH, Pedi VD, et al. Congenital Zika virus syndrome in Brazil: a case series of the first 1501 livebirths with complete investigation. Lancet. 2016; 388(10047): 891-7.
  • 24. Cragan J, Mai T, Petersen E, Liberman R NE, Forestieri N, Stevens A, et al. Baseline Prevalence of Birth Defects Associated with Congenital Zika Virus Infection. Massachusetts, North Carolina, and Atlanta, Georgia, 2013–2014. Weecky. 2017; 66(8): 219–22.
  • 25. Li H, Saucedo-Cuevas L, Regla Nava JA, Chai G, Sheets N, Tang W, et al. Zika Virus Infects Neural Progenitors in the Adult Mouse Brain and Alters Proliferation. Cell Stem Cell. 2016; 19(5): 593-8.
  • 26. Salud. Md. Guía para la vigilancia integrada de la infección por el virus del Zika y recomendaciones para el equipo de salud. Anexo 12016 [cited 2017 24 noviembre]: [72 p.]. Available from: https://dtoepidemiologia.files. wordpress.com/2017/02/2017-337929955-legislacion-leg84401-anx-anexo-resolucion-117-e2017-pdf.pdf.
  • 27. Maierovitch C. Microcephaly and Zika Epidemiological situation and Management Brasilia2015 [Available from:
  • https://www.un.org/ecosoc/sites/www.un.org.ecosoc/files/files/en/zikavirus/brazil-presentation-on-zika.pdf.
  • 28. Cuevas E. Protocolo de Vigilancia en Salud Pública: Vigilancia intensificada en salud pública de la microcefalia y otros defectos congénitos del Sistema Nervioso Central por virus Zika 2017 [Available from: http://www.ins. gov.co/lineas-de-accion/Subdireccion-Vigilancia/sivigila/ Protocolos%20SIVIGILA/PRO%20Microcefalia,%20de-fectos%20congenitos%20SNC%20por%20zika.pdf.

Lecturas Recomendadas

  • 29. Paiva M, Guedes D, Leal W, Ayres C. Sensitivity of RT-PCR method in samples shown to be positive for Zika virus by RT-qPCR in vector competence studies. Genetics and Molecular Biology. 2017; 40(3): 597-9.
  • 30. Gueneret M, Jolivet E, Adenet C, Volumenie J, de Gynécologie Obstétrique Schaub S, Monthieux A, et al. Analysis of blood from Zika virus-infected fetuses: a prospective case series. Lancet Infect Dis 2017.

DÉJANOS TU COMENTARIO

DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!