Artículos de Revisión: Cáncer y Mitocondria, Un Aspecto Central para el Desarrollo y Crecimiento Tumoral

Los Genes Mitocondriales

La mitocondria posee su propio ADN el cual, aunque pequeño, codifica ciertas proteínas y complejos importantes para todas las funciones mitocondriales. Justamente por esa propiedad fue posible decodificarlo relativamente temprano, para 1981 todas sus secuencias fueron decodificadas (13). El ADN mitocondrial posee estructura circular y contiene aproximadamente 16.500 pares de bases, lo que lo hace más pequeño que el ADN nuclear. Todas las mitocondrias contienen muchas copias de cada molécula de ADN que se encuentran distribuidas en diferentes grupos por toda la matriz mitocondrial y se cree que se encuentran adheridas a la membrana mitocondrial interna. No se sabe con seguridad si el ADN mitocondrial se encuentra empacado, pero se cree que se parece más al bacteriano, que no posee histonas, que al nuclear. Aunque la cantidad de proteínas codificadas a partir de este ADN mitocondrial es muy poca, este genoma sufre procesos como la replicación, transcripción y traducción (13).

A partir del ARN de transferencia mitocondrial y de las secuencias de aminoácidos de proteínas codificadas por el genoma mitocondrial ha sido posible localizar todos los genes mitocondriales humanos en la molécula (13). Las mitocondrias contienen ADN y ARN, además de ribosomas para la biosíntesis de algunas proteínas en la matriz (14, 15). El ADN mitocondrial solo codifica el 1% de las proteínas de este orgánulo, la mayoría de ellas son codificadas en los genes nucleares, sintetizadas en los ribosomas del citosol e importadas a la mitocondria a través de señales de direccionamiento reconocidas por la translocasa del complejo de la mitocondria externa (16).

Los genomas mitocondriales muestran una gran variación como consecuencia de la evolución divergente (14). Los genes mitocondriales que se han conservado a través de la evolución incluyen genes ARNr, ARNt, y un pequeño número de genes que codifican proteínas implicadas en el transporte de electrones y la síntesis de ATP (17). Así pues, el genoma mitocondrial conserva similitud con su antepasado procariota, como hacer parte de la maquinaria para sintetizar proteínas. Además, algunos de los codones que las mitocondrias utilizan para especificar aminoácidos se diferencian de los codones eucariotas estándar. Sin embargo, la gran mayoría de las proteínas mitocondriales se sintetizan a partir de genes nucleares que se transportan hacia la mitocondria. Estos incluyen las enzimas requeridas para el ciclo del ácido cítrico, las proteínas implicadas en la replicación del ADN y la transcripción, y proteínas ribosomales (17).

Así pues, los complejos de proteínas de la cadena respiratoria comprenden una mezcla de proteínas codificadas por genes mitocondriales y proteínas codificadas por genes nucleares. Las proteínas tanto en las membranas mitocondriales externas e internas ayudan a transportar los compuestos recién sintetizados (17).

La Apoptosis Guiada por la Mitocondria

Los procesos de apoptosis se ejecutan normalmente durante el desarrollo para suprimir las células innecesarias o para eliminar las células que han sido dañadas por distintos agentes estresantes tales como la radiación o la oxidación (18). Si la apoptosis no opera correctamente se pueden presentar tumores (19), inmunodeficiencia, autoinmunidad o trastornos neurodegenerativos (20). Cuando los genes mutan y generan proteínas con acción antiapoptosis, la célula presenta una actividad de proliferación y supervivencia elevada; de esa forma se crea una actividad de hiperpolarización en la mitocondria para realizar los procesos de fermentación y regulación energética de la mitocondria oncogénica. A su vez, la mutación de estos genes posibilita que la célula pueda producir un desequilibrio aumentando en su producción de radicales libres, en la permeabilidad de los poros sin inducir a la apoptosis ni dañarla (Figura 2).

Los Genes y la ApoptosisEn la década de 1990, se obtuvo el primer indicio sobre el papel que desempeña la mitocondria en la inducción de la apoptosis cuando se demostró que la presencia de este organelo era necesaria para estimular la apoptosis en un tubo de ensayo (20). Desde entonces, los estudios se centraron en analizar diferentes características esenciales de este organelo para que desempeñe ese papel como por ejemplo: la capacidad de regular la permeabilidad de sus membranas controlando la liberación de componentes proteicos al citoplasma y la producción de radicales libres como el superóxido (20).

En ese contexto, la principal vía para la transmisión de una señal apoptótica (20) ocurre cuando el sistema nervioso se sobreexcita por la presencia de glutamato como pasa en los procesos isquémicos (21). En ellos, se ha observado una entrada masiva y prolongada del ion Ca2+ al citoplasma que es ‘detectada’ por la mitocondria (20). La unión de ligandos a receptores ‘de muerte’ como el TNFR1 o Fas localizados en la membrana citoplasmática activa las rutas de señalización que se dirigen a la mitocondria (22). Además, la célula también posee receptores de factores tróficos y citocinas que, en el caso de que dejen de estimularse, desencadenan cascadas que conducen a modificaciones en la permeabilidad de las membranas de la mitocondria (20). Por último, el daño en el genoma celular puede ser detectado por ciertos factores de transcripción, como el p53, que inducen al incremento de las concentraciones citoplasmáticas de algunas proteínas que se traslocan a la mitocondria para ejercer el efecto proapoptótico (20, 23).

El gen p53 constituye el segundo gen supresor de tumores. La pérdida de su función se involucra en el desarrollo de cáncer de colon, mama, pulmón y cerebro. La inactivación puede ocurrir mediante la pérdida cromosómica o mutación. El gen Bcl-2 opera como gen regulador de la muerte celular programada (apoptosis). La proteína Bcl-2 funciona en la membrana celular de la mitocondria prolongando la vida de la célula individual y previniendo su apoptosis. El incremento en la vida de las células afectadas puede no conferir una transformación maligna, pero permite la activación de protooncogenes o la pérdida de la función de los genes supresores de tumores (24- 30). Todos los miembros antiapoptóticos de la familia de genes Bcl-2 se pueden comportar como oncogenes potenciales y algunas mutaciones pueden incrementar su expresión indirectamente como, por ejemplo, en las translocaciones observadas en linfomas y leucemias. Por otra parte, los miembros proapoptóticos de esta familia pueden actuar como genes supresores de tumores. Así, el gen Bax se encuentra mutado en algunas formas de cáncer gastrointestinal y en leucemias (24).

En ese sentido, el desafío que se encuentra por delante consiste en mapear las funciones, en las vías bioquímicas de apoptosis, de las proteínas apoptóticas encontradas recientemente. Eso permitirá entender mejor cómo la célula toma la decisión entre la vida y la muerte. Igualmente, es importante estudiar cómo estas vías se modifican en ciertas enfermedades humanas como las patologías neurodegenerativas y el cáncer; y cuánto de esta desregulación contribuye con su patogenia. De esa manera, se podrían diseñar nuevas estrategias terapéuticas para esas enfermedades (24, 31, 32).

Las Caspasas, Enzimas de la Apoptosis que convergen en la Mitocondria

Las caspasas son enzimas fundamentales para la muerte. La mayoría de estímulos que conducen a la apoptosis convergen en la mitocondria y provocan una permeabilización de su membrana externa. Con la permeabilización, se libera una serie de proteínas que activan las caspasas (33). Estas se localizan en forma de procaspasas en el citoplasma y en el espacio intermembranal de las mitocondrias, se activan mediante clivaje y actúan como ejecutoras que escinden moléculas de supervivencia celular y ponen en marcha las actividades que inducen a la muerte de la célula (33).

Actualmente, se han identificado 14 caspasas en mamíferos. Las caspasas 1 y 11 funcionan principalmente en el procesamiento de citocinas, mientras que las caspasas 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10 y 12 participan en la regulación y ejecución de la apoptosis (33). La función de las otras caspasas todavía está por describirse. Así pues, estas son divididas en dos grupos: las caspasas iniciadoras con un dominio largo y las caspasas efectoras con un domino corto las cuales actúan sobre las endonucleasas y son las responsables directas de la fragmentación del ADN (33). La cadena de degradación proteica presenta sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. Por lo pronto, se reconocen dos vías alternativas para activar las caspasas: la primera es iniciada por señales externas que activan un receptor de muerte en la superficie celular (vía extrínseca); y la segunda es activada por cambios en la integridad mitocondrial (vía intrínseca) (33).

Una Baja Apoptosis, el proceso responsable de la Patología Oncológica

De acuerdo con lo desarrollado anteriormente, cuando se descontrola la regulación de la apoptosis, se inicia el caos. La apoptosis constituye el proceso fundamental para que el desarrollo embrionario celular transcurra correctamente, para que se eliminen los linfocitos B y T autorreactivos y para que tengan lugar muchas otras funciones normales del organismo. Como mecanismo auto protector, la apoptosis se encarga de contrarrestar la proliferación celular descontrolada que se evidencia en los cánceres y que tiene lugar por la acumulación de mutaciones del ADN (11, 34- 36).

Si se muta una proteína importante para la defensa del organismo, como la p53, se pone en riesgo la función protectora de la apoptosis y se podrían acumular otras mutaciones sin que nada pueda impedirlo. Muchas funciones que se regulan con esta proteína se suelen considerar las principales inductoras del cáncer. Otro ejemplo de la importancia de este proceso se ve reflejado en el hecho de que algunos virus tienen la capacidad de bloquear la apoptosis y eso les permite replicarse con menos impedimentos permitiendo que se diseminen con mayor rapidez. Simultáneamente, con una situación de ese tipo coexiste la posibilidad de modificar el ADN de la célula buena para estimular la progresión del cáncer (11, 37, 38).

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