Cáncer y Mitocondria: La Célula del Cáncer y su Independencia

En los años 2000 y 2011, Hanahan y Weinberg resumieron la extensa investigación en cáncer producida en los últimos años y las 10 principales características del cáncer y su relación con la mitocondria en los artículos: Hallmarks of cáncer y Hallmarks of cáncer: the next generation (Tabla 2).

Estos autores describen que las células cancerígenas pueden ser estimuladas por fenómenos infecciosos, inflamación, virus, tóxicos y demás acciones que permitan la proliferación de células anómalas.

En dichas obras, destacan que, en los últimos años, se ha desplazado la visión centralista acerca del cáncer como una producción anómala de las mutaciones celulares, para considerar también que la evolución del tumor se basa en la aparición de cambios y estrés en el ecosistema celular que induce al genoma a la inestabilidad y produce mutaciones, activaciones de señales con secuencias erróneas y mecanismos de evasión del sistema inmune (39, 40) (Figura 3).

Cáncer y su Relación con la Mitocondria

Aparición del CáncerSiguiendo esta línea, los tumores se desarrollan cuando las células normales sufren alteraciones genéticas que afectan los puntos de crecimiento. Eso deviene en un crecimiento desproporcionado que finalmente conlleva a la aparición de la enfermedad.

A medida que las células pre-malignas evolucionan en su conversión a células cancerígenas, el ambiente que envuelve al tumor coevoluciona con él creando un circuito dinámico de interacción tumor-microambiente (39- 44).

Se estima que aproximadamente el 80% de los cánceres son carcinomas, es decir, cánceres que se originan en el tejido epitelial. El componente principal para el mantenimiento de este es el estroma que nutre, protege y da soporte al tejido epitelial. Vagamente, se podría decir que el estroma constituye el tejido conjuntivo que forma el entramado de un órgano y que incluye la matriz extracelular y las células que la sintetizan (fibroblastos, células endoteliales, etc.)

Esta matriz extracelular está formada por una extensa red de colágeno, elastina y otras moléculas que dan soporte a toda la extensa red celular (45). Las células cancerígenas se comunican con su entorno durante el intercambio de moléculas solubles con el estroma de forma paracrina, lo cual provoca que el estroma se convierta en el soporte del tumor y que, por lo tanto, se facilite su progresión (cabe recordar que el éxito del tumor depende en su habilidad para sobrevivir en un micro entorno inhóspito). Además de las células propias del estroma, las células inflamatorias también estarían presentes en este microambiente (40, 45).

La población de células cancerígenas modifica el microambiente con la promoción de la angiogénesis, es decir, mediante el reclutamiento de vasos sanguíneos para conseguir un aporte continuo de nutrientes. Adicionalmente, sufren cambios metabólicos que les permiten crecer cuando los vasos sanguíneos están alejados y no hay aporte de oxígeno (hipoxia).

Otro aspecto crucial consiste en que pueden remodelar la matriz extracelular. Por ejemplo, las células cancerígenas tienen la capacidad de secretar metaloproteasas (MMPs) que degradan la matriz y les permite migrar lejos del tumor primario (40). Por lo tanto, los cambios en el microambiente del tumor promueven la migración y la invasión de las células cancerígenas produciendo la metástasis en otros órganos diferentes al del tumor primario (40, 46, 47).

Ahora bien, se sabe que las células tienen una actividad óptima programada para evitar el estrés metabólico, pero solo en los procesos del cáncer se evidencia que también pueden valerse de propiedades y características que las conducen a potenciar vías metabólicas de alta eficiencia para reproducirse (40).

En la Figura 4, se reflejan las cuatro características que participan en la actividad oncológica y su relación con la mitocondria, donde la evasión intrínseca de la apoptosis y la desregulación energética es llevada a cabo por la mitocondria para regular las señales externas y propias de la actividad mitocondrial (extrínsecas). Este proceso permite llevar acabo procesos de inestabilidad ante las señales de anti-crecimiento a la célula que ha mutado sus genes mitocondriales y nucleares y generar una excesiva actividad de crecimiento y división celular.

Actividad Oncológica y su relación con la MitocondriaProtooncogenes y los Genes Supresores como Reguladores del Metabolismo

Cuando se habla de las bases genéticas del cáncer, tenemos que tener claro que las mutaciones en dos amplias clases de genes, los protooncogenes (por ejemplo: ras) y los genes supresores de tumor (por ejemplo: APC), desempeñan un papel muy importante en la inducción del cáncer (11). Estos genes codifican muchos tipos de proteínas que contribuyen a controlar el crecimiento y la proliferación celular (48- 50). Como es conocido, si un paso previo se efectuó de modo incorrecto o si se dañó el ADN, casi todos los tumores humanos presentan mutaciones inactivadoras en los genes que actúan en diversos procesos vitales del ciclo celular. Por ejemplo, la mayoría de los cánceres manifiestan mutaciones inactivadoras en los genes que codifican una o más proteínas que normalmente restringen la progresión a través del estadio G1 del ciclo celular. De igual manera, se encuentra una (ras) activa constitutiva u otra proteína de transducción de señales activada en diversos tipos de tumores humanos de diferentes orígenes (50, 51).

Cabe recordar que, se considera un oncogén a cualquier gen que codifica una proteína capaz de transformar células en cultivo o inducir cáncer. De los numerosos oncogenes conocidos, la mayoría derivan de genes celulares normales, como por ejemplo los protooncogenes cuyos productos promueven la proliferación celular (11, 50, 51). Otro ejemplo se evidencia cuando se habla del gen rasD, derivado mutante del ras, oncogén cuya proteína codificada provee una señal de crecimiento excesivo o descontrolado, permitiendo tener capacidades no solo nucleares en la célula afectada si no también mitocondriales que permitan tener mayor número de factores de supervivencia en los metabolismos (11).

Por su parte, otros protooncogenes codifican las moléculas de señalización estimulante a los receptores encargados de procesos como el crecimiento, la supervivencia celular y algunos factores de transcripción. La conversión o activación de un protooncogén a un oncogén involucra por lo general una mutación con ganancia de función (50- 53). Al menos cuatro mecanismos permiten producir oncogenes a partir de los correspondientes protooncogenes:

1. Las mutaciones específicas: se entienden como el cambio en un único par de bases en un protooncogén que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.
2. La translocación cromosómica: fusiona dos genes para producir un gen híbrido que codifica una proteína quimérica cuya actividad, a diferencia de las proteínas progenitoras, a menudo es constitutiva.
3. La translocación cromosómica: ubica un gen regulador de crecimiento bajo el control de un promotor diferente causando la expresión inadecuada del gen.
4. La amplificación: se entiende como la replicación anormal de un segmento de ADN que incluye un protooncogén de manera que se producen numerosas copias, eso conlleva a la sobreproducción de la proteína codificada.

De esa manera, un oncogén formado por cualquiera de los primeros mecanismos codifica una oncoproteína que se diferencia de la proteína normal codificada por el protooncogén correspon-diente. Por el contrario, los otros dos mecanismos generan oncogenes cuyos productos proteicos guardan cierta identidad con las proteínas normales. El efecto oncogénico de estos últimos se debe a la sobreproducción de segmentos de ADN fuera de los rangos normales modificando, por ejemplo, la activación del núcleo y provocando cambios en la señalización mitocondrial (11).

La mayoría de los protooncogenes y de los genes supresores de tumores codifican componentes que participan en muchas vías de la transducción de señales y, tradicionalmente, su papel en la carcinogénesis se le atribuye a su capacidad de regular el ciclo celular y de sostener señales proliferativas que ayudan a las células a evadir la supresión del crecimiento y la muerte celular. Sin embargo, existe evidencia sobre la existencia de un concepto alterno que ha surgido en los últimos años, relacionado con la hipótesis de que la función primaria de los oncogenes activados y de los supresores de tumores inactivados es la reprogramación del metabolismo celular (5, 6). La evidencia también ha provocado que se desarrolle la propuesta de que los protooncogenes y los genes supresores de tumores evolucionaron para regular el metabolismo (54).

En la mitocondria, se desarrollan genes supresores de oncogenes que se comunican con el núcleo celular. Sin embargo, cuando estos genes mutan pierden la actividad regulatoria e inhibición hecho que genera un aumento de la actividad proteica desarrollada por los oncogenes; es incide en la capacidad de activar con o sin estimulo las funciones que requiere la célula cancerígena para su supervivencia (Figura 5).

Genes Mutados y MitocondriaEn la Tabla 3, se refleja la participación de los genes p53, Myc, HIF-1α, vía PI3K/Akt en el metabolismo del cáncer y los oncogenes c-Myc y AKT que se consideran implicados en la proliferación y supervivencia celular en cáncer. Se ha demostrado también que estos activan el metabolismo de la glucosa y pueden actuar en forma coordinada y armónica con el HIF. Cabe señalar que el cáncer y la disfunción mitocondrial conforman la última etapa de la cadena electrónica mitocondrial concerniente a la citocromo c-oxidasa, dependiente de p53.

La participación de los Genes p53

loading...

DÉJANOS TU COMENTARIO

DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!