Historia de la Lepra, El Profesor Unna y el Tratamiento de la Lepra Primer Avance en la Terapéutica de la Enfermedad

Profesor Paul Gerson Unna (1850 – 1929).

Fue natural de la ciudad de Hamburgo y fundó en su ciudad natal una clínica para el tratamiento de las enfermedades de la piel. Dedicó varios trabajos al estudio de la lepra. Introdujo en el tratamiento dos nuevas substancias el ictiol y la resorcina. Ideó una venda para comprimir los miembros inferiores edematizados, que aun se utiliza y se sigue llamando la “Bota de Unna”[18].

Recomendó el uso del aceite de ginocardio conocido con el nombre de aceite de Chaulmoogra, que se usaba desde hacía muchos años empíricamente en la India. Al parecer se usó por primera vez en la ciudad de Madrás, donde lo administraban mezclado con leche en cucharaditas y en fricciones en los sitios donde había lepromas.

Este fue el medicamento que se utilizó en el tratamiento de la lepra hasta que llegaron las sulfonas (año de 1940), que cambiaron completamente el pronóstico de la lepra.

El profesor Unna aconsejaba el uso de una cucharadita dulcera al día por tres o cuatro años y en muchos casos continuaba indefinidamente la administración.

Por vía tópica la mezclaba con aceite de olivas y más tarde la aplicó en enemas o por vía intramusclar ( ¡era muy dolorosa!).

¿Podríamos preguntarnos si la droga tenía alguna efectividad en la enfermedad?

Esta respuesta la dieron los estudios de dos leprólogos: Rotberg y Bechelli hechos en el Brasil (1946) en una época en que se estaban comenzando usar las sulfonas.

Se estudiaron 3000 pacientes leprosos, seguidos durante un lapso de 10 años. Los resultados fueron los siguientes:

• Se obtuvieron mejorías en pocos casos y fueron poco acentuadas.
• En los pacientes lepromatosos no se produjo negativización de los exámenes bacteriológicos, ni se logró curación social.
• El pequeño número de pacientes que logró mejorías, tuvo recidivas en 40, 74% de los casos en el primer año y 70%, en el curso del segundo año.

• Los pacientes con lepra indeterminada y prueba de la lepromina negativa sometidos a tratamiento evolucionaron hacia una forma lepromatosa contagiante.

• Los pacientes con mejoría, registrados en la literatura, eran sujetos con lepra tuberculoide en reacción, catalogados como lepromatosos.

• Los pacientes lepromino-positivos tuvieron una evolución favorable, pero se sabe que habitualmente mejoran con o sin tratamiento[19].

Se inicia a comprensión de la inmunología de la lepra. La reacción de Mitsuda (1923)

Después del descubrimiento del bacilo de Hansen, los leprólogos empezaron a hacerse una serie de preguntas en relación con la patogenia de enfermedad:

¿Porque razón existiendo cantidades del bacilo solo unos pocos sujetos desarrollaban la enfermedad? ¿Porqué unos pacientes desarrollan una forma benigna y otros una maligna de la dolencia? El profesor Mitsuda hizo grandes avances en la explicación de estos fenómenos incomprensibles en ese momento.

El científico japonés empezó a trabajar con una suspensión de bacilos de Hansen obtenido de lepromas, que se esterilizaban mediante altas temperaturas y adición de 0,05 mg de ácido fénico por 100 cm. del filtrado. Esta suspensión se llamó lepromina.

A numerosos pacientes con lepra y a sujetos sanos se les inyectaba 0,1 ml de lepromina por vía intracutánea en la cara anterior del antebrazo o del muslo.

A los 20 o 30 días se examinaba la respuesta a la prueba y se encontraron los siguientes resultados, que fueron sorprendentes:

1. Un grupo de pacientes presentó una reacción de Mitsuda negativa. No había ninguna reacción de eritema o de edema en el sitio inyectado. O la respuesta era muy débil.

2. Otro grupo daba una reacción ligeramente positiva, con reacción eritematosa y edematosa mayor de 10 mm y menor de 15 mm.

3. Otro grupo dio resultados fuertemente positivos.

Los pacientes del primer grupo (1) daban una reacción negativa (20 a 30%) y esto mostraba que tenían una reacción de defensa muy deficiente hacia el bacilo de Hansen y desarrollaban las formas más malignas de la enfermedad, con gran número de bacilos (multibacilares) y había compromiso no solo de la piel, sino también de algunas vísceras: bazo, ojo (queratitis), afección de la mucosa nasal y el tabique nasal.

Los pacientes de los grupos (2) y (3) ( 70- 80%) mostraban mucho mejores defensas contra la enfermedad; presentaban menor número de bacilos (paucibacilares) y la evolución de la dolencia era de carácter más benigno, Los sujetos sin la enfermedad mostraban las pruebas positivas[20]. O sea no se habían contaminado, porque en presencia de bacilos las defensas eran muy buenas.

Los estudios del investigador japonés descubrieron uno de los aspectos más importantes de la Lepra.

Las formas clínicas de la enfermedad

En el Congreso de Leprología de Madrid, del año 1953, se estableció una clasificación de la lepra de acuerdo con las formas benignas y malignas en el Congreso de Tokio de 1958 se mostró nuevamente lo adecuado de la clasificación clínica.

En la nueva nomenclatura la enfermedad se clasificó en dos polos opuestos, el polo maligno se llamó lepra lepromatosa y el polo benigno lepra tuberculoide.

Además se clasificaron otros dos grupos: lepra indeterminada y lepra dimorfa (borderline).

Las características de las diferentes modalidades son las siguientes:

Lepra tuberculoide

Presenta mayor reacción inmune celular. Hay proliferación bacteriana localizada (paucibacteriana).

Se encuentran células epiteliodes con formación de granulomas en los nervios.

Lesiones cutáneas: son de tipo focal, con manchas hipopigmentadas, pálidas, rojizas o de color “cobre”.

Pueden ser planas o levantadas. No producen prurito. Siempre con presencia de anestesia. Existía perdida del pelo. Las lesiones cutáneas eran poco numerosas.

Los nervios sensitivos y cutáneos estaban sistemáticamente afectados: los digitales; crurales; radiales, los auriculares posteriores.

Había compromiso de nervios motores: cubital; mediano; peroneo.

Los nervios afectados presentaban inflamación, y estaban aumentados de volumen y eran fácilmente palpables.

Los pacientes presentaban un predominio de HLADR3 lo que representaba inmunológicamente un aspecto defensivo en la biopsia del nervio: examen que era de gran utilidad diagnóstica, se encontraba: Inflamación: muy grande localizada en el epinervio perinervio y endonervio.

Existían en los nervios granulomas con células multinucleadas (Langerhans). Células gigantes pérdida diferencial de axones. Daño en el perinervio. Existencia de pocos bacilos.

Lepra de forma lepromatosa

Menor respuesta defensiva celular. Proliferación difusa bacteriana.
La mayoría de los enfermos presentaba un HLA DQ 1, o sea con muy pocas defensas.

Lesiones de la piel: presencia de lepromas, múltiples o difusos. Iniciación, con mayores manifestaciones en las regiones más frías de piel: oídos; región dorsal de las manos y antebrazos, pies y región lateral de las piernas.

Pérdida de la sensibilidad.

Distribución: región de las medias y los guantes, región de la cara (parte superior, distribución bilateral). Nervios cubitales por encima de los codos pequeños o grandes, pero con déficit en la sensibilidad.
Los reflejos tendinosos estaban preservados hasta el final.

Aparecían mutilaciones en las extremidades. Había anhidrosis generalizada. En los músculos aparecían “masas” con manifestaciones inflamatorias subclínicas. Hallazgos en los nervios: pérdida de axones.

Cambios precoces: disminución de la mielina cambios multifocales.
± Desmielinización; había axones desnudos o con poca mielina.

Existía siempre gran número de bacilos. La arquitectura de los nervios en general estaba preservada.

Las células de Schwann se encontraban ocupadas por microorganismos y residuos.

En la mielina: había láminas con estructuras irregulares. Había inflamación en grado variable. Más intensa a medida que la enfermedad había avanzado y durado más tiempo.

Se encontraba infiltración de macrófagos:

Localización: en el perinervio; perivascular.
Existían inclusiones “espumosas”en los nervios.

Lesiones otorrinolaringeas: en el tipo lepromatoso casi siempre había lesiones localizadas en la mucosa nasal, la bucal o de la laringe. En las mucosas se presentaba eritema, infiltración o lepromas. A veces aparecían en exulceraciones o ulceraciones, que llevaban a la perforación del septo nasal en la boca, los labios o el paladar duro y blando, lo mismo que la úvula podían presentarse lepromas. También se hallaban en la laringe o la epíglotis. En los casos muy avanzados había afonía o disnea y si la manifestación era muy severa era indispensable practicar una traqueotomía.

(Estos casos no se volvieron a presentar después del uso del tratamiento con sulfonas).

Lesiones oculares: se presentan en las formas más avanzadas: Queratis difusa, puntiforme, debida a lepromas miliares. También había lepromas en el iris.

Lesiones viscerales: Lo más común es la presencia de adenopatías, esplenomegalias manifestaciones en el testículo y el epididimo.

Lepra en forma indeterminada

Se manifiesta por máculas hipocrómicas, acrómicas, eriotematoescamosas o eritemato-hipocrómicas.

Las más frecuentes son las primeras. Tienen límites bastante imprecisos, pocas veces nítidos. A veces son muy pocas (2 o 4). Lo característico de las manchas es la ausencia de sudoración o su disminución. No hay cambios en el color de los pelos (a diferencia del vitiligo, donde se vuelven blancos). Lo más característico es la presencia de anestesia térmica en las manchas.

Las manchas pueden regresar completamente o sufrir una mutación, ya sea hacia el tipo tuberculoide o lepromatoso. Habitualmente no se encuentran bacilos.

Lepra dimorfa (Borderline)

Las lesiones cutáneas se parecen a las de forma tuberculoide (pápula, tubérculo, máculas- pápulas, de color castaño, parecidas a la forma lepromatosa. Existen otras placas de aspecto tuberculoide Las lesiones presentan anestesia, ausencia de sudoración y alopecia.

Son bastante bacilíferas.

Reacción leprosa

Es un episodio agudo, en que se reactivan los síntomas y los signos de la enfermedad: Pueden aparecer:

• Neuritis aguda: con eritema nudoso.
• Comienzo súbito de parálisis localizadas.
• Nódulos cutáneos y subcutáneos. Enrojecimiento y dolor.
• Iridociclitis, orquitis y artritis .
• Se asocia habitualmente con el tratamiento de lepra lepromatosa o la “borderline”.
• Es una respuesta inmune a los antígenos leprosos con formación de complejos inmunes.

Inmunología de las dos formas clínicas de la lepra

El estudio de la Inmunología de la Lepra estudia la capacidad de los sistemas de defensa para luchar contra el M. leprae. Estos elementos agresivos se denominan “antígenos”. Las defensas están constituidas por:

El primero es la piel sana, que es una cubierta protectora que impide la entrada de gérmenes.

Los fluidos del organismo como el sudor y las lágrimas son ligeramente antisépticos y el contenido gástrico posee una acción mayor.

Los mecanismos de protección tienen dos modalidades:

No específicos y específicos. El primer caso lo constituyen las grandes células, llamadas macrófagos, los que ingieren y digieren los cuerpos extraños que encuentran, como bacterias. Estos mecanismos constituyen el segundo sistema de defensa y se manifiesta por el síndrome de la inflamación. Otro sistema de defensa puede reconocer en los pacientes con lepra lepromatosa sus macrófagos pueden ingerir el MLeprae pero no lo pueden “digerir” porque no son linfocitos tipo T, del timo que es el que programa estas células para asistir a los macrófagos para producir las enzimas que son capaces de destruir el germen.

Hay dos modalidades de respuesta inmune: La inmunidad humoral (HI) mediada por los anticuerpos y la inmunidad mediada por células (CMI). En la tuberculosis y la lepra la inmunidad más útil es la celular.

En el estrés se pueden producir estados de inmunosupresión.

Se sabe que aumenta la inmunidad humoral y disminuye la inmunidad celular. Estas reacciones corren por mediación de los glucocorticoides y las catecolaminas, en su acción sobre los linfocitos T ayudadores –1 / T ayudadores –2 y producción de citoquinas tipo1 /tipo 2. Por estos mecanismos el estrés puede intervenir el comienzo y el curso de las enfermedades infecciosas, autoinmune, inflamatorias, alérgicas y tumorales.

En los últimos años se han encontrado diferencias inmunológicas entre las dos formas polares de la lepra: la lepromatosa y la tuberculoide. En las lesiones cutáneas se encuentran las siguientes diferencias:

En ambas hay reacciones inmunológicas Th1 y Th2, pero con grandes diferencias entre las dos.

En los pacientes de forma tuberculoide, el HLA que predomina es el HLA-DR3.

Estas formas son capaces de controlar el bacilo y por eso evolucionan con pequeña cantidad de bacilos (formas paucibacilares). Las lesiones cutáneas muestran predominio de linfocitos CD4 (ayudadores) + células T y citoquinas tipo 1, especialmente interleuquina 2 e interferon gama.

En la forma lepromatosa, que es incapaz de controlar la proliferación de bacilos el HLA más frecuente es DQ1. Por eso se presentan formas con gran cantidad de bacilos y formas diseminadas en diferentes órganos (formas multibacilares). Se caracterizan por predominio de linfocitos CD8 (Inhibidores) + células T y citoquinas tipo 2, incluyendo interleuquinas 4 y 10.

Un factor importante en la regulación entre citoquinas 1 y la respuesta celular es la interleuquina 12 , la cual aumenta los CD4 + células T y la producción de inteferon de las células T.

Otro factor que puede contribuir al balance inmunológico entre Th1- Th2/ o inmunoprotección / Inmunopatogénesis es el dominio de células T “especiales “con receptores beta, pero desprovistos de accesorios moleculares CD4 y CD8 en las lesiones lepromatosas.

Los últimos estudios que se realizaron en el año 2000 y que estudiaron la biología molecular del bacilo de Hansen dieron resultados muy satisfactorios:

El M. leprae es un parásito obligadamente intracelular y con características inmunológicas bastante peculiares.

El estudio sobre el genoma del bacilo mostró que tiene un genoma con megabase 2,8, representado por 140 clones en 4 distribuciones (contigs) de los cuales se han secuenciado un 60%.

Lo más sorprendente es que hay muy pocos genes, en el cromosoma del bacilo de Hansen (menos del 40% de la capacidad de codificación).

Las proteínas que se han podido codificar son la clave de “Factores muy virulentos “y responsables del tropismo del M. leprae por las células de Schwann, su desarrollo intracelular obligado y la incapacidad de crecer en medios artificiales.

Parece que el M. leprae presenta una deficiencia para manejar factores de estrés como la deficiencia de oxígeno y el calor, el hierro y otros metales, lo mismo que presenta deficiencia en los sistemas de transporte y los controles metabólicos.

Las proteínas del bacilo son reducidas y se han identificado las siguientes:

• 10,8 kDa y 56 kDa, proteínas pequeña y grande de “Estrés.
• 28 kDa superoxido dismutasa.
• 22 kDa bacterioferritina, responsable de la producción de miles de átomos de hierro.
• 35 kDa semejante a las proteínas de las enfermedades que tienen esporulación[21].

Estudios de Sieling et al (1999) haciendo pruebas inmunohistoquímicas en pacientes con lepra lepromatosa y tuberculoide y midiendo la inmunidad celular encontraron resultados semejantes a los anteriores:

• En la lepra tuberculoide, parece existir gran reacción defensiva contra el bacilo y hay un gran aumento de CD1A, CD1B y CD1C.

• Los autores comprobaron que las células que expresan CD1 eran CD83- Células dendríticas positivas, de gran efectividad como células presentadoras de antígenos.

• Al contrario, en la lepra lepromatosa, confirmaron la ausencia de defensas inmunológicas celulares y no hallaron expresión de antígenos CD1.

• En pacientes lepromatosos puede existir un anticuerpo contra un glicolípido fenólico –1 (PGL-1) que produce el bacilo[22] .

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