Tratamiento del Insulinoma

Tratamiento Quirúrgico

No queremos entrar en este trabajo en muchas consideraciones sobre los aspectos quirúrgicos, para lo cual nos referimos más bien al artículo de Stefanini y colaboradores sobre 1.067 casos de diferentes centros y de la literatura. La cirugía (Figura 9) puede tener complicaciones benignas como en nuestros dos casos operados, pero debido a peritonitis o pancreatitis aguda puede haber hasta 11%de mortalidad operatoria, especialmente si hay reintervención. Las resecciones distales ciegas ya no son aceptadas universalmente por todos los cirujanos.

Paciente con Insulinoma; la pinza señala el Tumor

Dentro de las causas de mortalidad post-operatoria se encuentran el absceso subfrénico y la bronconeumonía (como en uno de nuestros casos), embolias, fístulas y pseudoquistes pancreáticos. La hiperglicemia postoperatoria se observa tan frecuentemente que no se considera complicación; usualmente es transitoria (entre 15 y 20 días) y a veces requiere el uso de insulina. La hiperglicemia permanente se observa en el 10%de los casos y tiene relación con lo extenso del procedimiento, mientras que una hipoglicemia recurrente se observó en el 16%de 1.067 casos documentados por Stefanini; lo usual, sin embargo, es que el paciente recupere su actividad normal y permanezca curado de sus molestos y peligrosos ataques de hipoglicemia.

Una alternativa al tratamiento quirúrgico es la embolización del tumor con colágeno microfibrilar disuelto en solución salina, como fue informado en un caso de una paciente a quien ya se le había hecho pancreatectomía parcial por un insulinoma previo.

Tratamiento Médico

En muchos centros se prefiere darle opción al tratamiento médico si falla la localización del apudoma o lógicamente si el tumor no es resecable por ser maligno. Se han usado la fenitoína y la clorpromazina pero la droga de elección es el diazóxido oral, que con frecuencia presenta efectos adversos tales como náuseas o hirsutismo al ser administrado en dosis efectivas para controlar la hipoglicemia. Para los casos no resecables se han usado también la estreptozotocina y la mitramicina, así como los corticoides.

Seltzer recomienda el diazóxido para suprimir la secreción insulínica, junto con un diurético benzotiadiazínico como la tric10rmetiazida para potenciar el efecto hipoglicémico del diazóxido.

Dos de nuestros casos han sido tratados médicamente por demostrarse un hiperinsulinismo autónomo, pero sin poder documentar imageno1ógicamente la presencia del tumor.

Patología

Las Figuras 10 y 11 muestran aspectos de la patología quirúrgica de los dos pacientes operados en San Ignacia. Quiero transcribir los informes de patología de tres casos de insulinoma operados en Manizales* pues los considero ampliamente descriptivos de la lesión.

* Cortesía del Dr. Guillermo Arango Restrepo.

Microscopía del Apudoma en la primera Paciente
Aspecto macroscópico del insulinoma en la segunda Paciente

Caso A.

“El paciente fue llevado a cirugía, encontrándose fácilmente el tumor en la cara anterior de la cabeza del páncreas, esférico, de aproximadamente 1 1/2 centímetros de diámetro, que se enucleó sin dificultades”.

“La patología mostró una tumoración de color rojo cereza, nodular, de superficie bien defmida, la cual al corte mostró una superficie roja, friable, aparentemente bien diferenciada. Esta superficie al corte revelaba un aspecto lobulado. Al microscopio se veía un neoplasma epitelial constituído por células de tamaño uniforme semejantes a las células de los Islotes de Langerhans, provistas de núcleos redondos, nucleoladas, con la cromatina dispersa en fmos gránulos. Estas células se disponían en cordones entrelazados y separados entre sí por estroma completamente hialinizado. Rodeando el neoplasma se veía el páncreas exocrina sin límite neto entre los dos. Este aspecto histopatológico fue compatible con el diagnóstico de insulinoma”.

Caso B:

“Se encontró sin dificultad en la cara anterior de la cabeza del páncreas una tumoración redonda de 15 x 2 cms. que fue fácilmente enucleada. El estudio de patología informó lo siguiente: al corte se aprecia un neoplasma aparentemente bien circunscrito pero no encapsulado, constituido por células de forma piramidal y poliédrica con citoplasma ligeramente basómo y núcleos redondeados a veces bien teñidos y otras con cromatina pulverulenta dispersa. Estas células son semejantes a la de los Islotes de Langerhans normales, se disponen formando cordones y columnas separadas por bandas de estroma fibroso y penetradas por numerosos capilares; no se observan mitosis atípicas ni penetración de vasos sanguíneos por células tumorales. En la periferia del neoplasma se observa páncreas exocrina colapsado por la expansión del neoplasma. Diagnóstico: Tumor funcionante de células de los Islotes de Langerhans”.

Caso c:

“Se intervino con el diagnóstico de impresión de insulinoma; se encontró rápidamente en la cabeza del páncreas una tumoración redonda de aproximadamente 1 cm de diámetro, de consistencia firme que fue fácilmente enucleada. El examen histopatológico fue informado así: “se recibe para estudio un nódulo de color pardo rojizo, discoide, que mide 0.8 cms. De diámetro por 0.6 de espesor; se emplea todo para su estudio” .

“Al microscopio se ve un neoplasma constituído por células poliédricas y columnares provistas de citoplasma claro, acidófIlo y núcleo redondo bien teñido. Estas células se disponen en acúmulos o cordones rodeados por delicadas trabéculas; en la periferia del neoplasma se ven lobulillos exocrinas constituídos por acinos serosos normales.

El neoplasma es circunscrito pero no encapsulado y se halla incompletamente separado del tejido acinoso por bandas de tejidos conectivos fibrosos. La patología es compatible con insulinoma”.

Malignidad en Insulinomas y Otros Tumores de Islotes

Cubilla y colaboradores revisaron 32 casos de carcinoma de islotes vistos durante 25 años en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Había un ligero predominio en hombres (eran 17) y la edad promedio fue de 44 años; sólo dos tumores tuvieron menos de 6 cmts de diámetro y estuvieron predominantemente localizados en cuerpo y cola. En tres pacientes todo el páncreas estuvo invadido y en 3 los tumores eran multicéntricos. 28 pacientes tenían metástasis, particularmente al hígado y ganglios linfáticos. 13 tenían dolor epigástrico con úlceras gástricas en 6, duodenales en 2. 4 estaban ictéricos y 4 tuvieron hipoglicemias acentuadas y recurrentes. 3 pacientes tenían síndrome de Zollinger-Ellison. 5 tuvieron hipoglicemia marcada. El tiempo promedio de supervivencia fue de 3.9 años, mejor en los tratados quirúrgicamente que en los irradiados y mejor en los tumores no funcionan tes y en las mujeres. 8 pacientes sobrevivieron más de 4 años.

Una revisión de tumores de islotes vistos en la Clínica Mayo durante 18 años, hecha por Kent y colaboradores, mostró 168 casos de los cuales 60%fueron insulinomas, 28% gastrinomas y 15% no funcionantes. 23 tumores fueron malignos, 18 con metástasis y 5 con invasión perineural o vascular sin metástasis. La supervivencia a los 3 y 5 años fue de 60%y 44% respectivamente.

El 92% de los tumores no funcionantes fueron malignos, y el 60% de estos respondieron bien a la
estreptozotocina. Los tumores funcionantes son más frecuentemente malignos que los no funcionantes.

Heitz y colaboradores revisaron 125 tumores de islotes vistos en Basilea, Londres y Hamburgo, y los analizaron con métodos inmunocitoquímicos. 85 tumores causaron síntomas por su secreción hormonal, 40 pacientes tuvieron masa abdominal, dolor, ictericia y otros síntomas abdominales y 45 con tumores benignos se aliviaron de sus síntomas con cirugía.

La mayoría de los 27 insulinomas fueron benignos pero la mayoría de 13 glucagonomas, 24 gastrinomas y 21 vipomas fueron malignos. Todos los 10 tumores secretantes de polipéptido pancreático (pP-omas) fueron benignos. La mitad de los treinta tumores no funcionantes fueron malignos. Aunque los tumores endocrinos pancreáticos son a menudo multicelulares y producen más de una hormona, sus síntomas son generalmente causados por la secreción inadecuada de una sola hormona. Imlof y Frank, de la Universidad de Chicago, encontraron 23 tumores malignos de islotes entre 623 cánceres de páncreas en un período de 30 años; dos de estos cánceres de islotes tenían calcificaciones visibles radiológicamente y en la literatura, 7 de 10 casos de calcificación tumoral en islotes eran malignos. De 71 tumores benignos de islotes vistos en 13 años ninguno estaba calcificado, por lo que concluyeron que cuando este signo está presente es indicio de malignidad.

El 90% de los pacientes con tumores malignos funcionantes de islotes tienen hipoglicemia, la que es difícil de manejar. La terapia usual es diazóxido y estreptozotocina, que no siempre actúan con éxito. Un paciente con insulinoma maligno y metástasis hepáticas visto en la Universidad de Minnesota, que no respondió a ningún tratamiento y tuvo hipoglicemia con convulsiones e insulinemia de 816 U/mI, mejoró con mitramicina por 3 meses, pero murió de paro cardíaca. Otro paciente con cáncer similar al anterior, que tenía 23 mg/lOO mI de glicemia, 150 U/mI de insulinemia y 90% de ésta era pro-insulina, cuya insulinemia llegó a estar en 470 U/mI a pesar de tratamiento con estreptozotocina y fenitoína, se recuperó de sus hipoglicemias por 3 meses con 640 mg diarios de propanolol, que como betabloqueador impide la liberación insulínica; luego murió de infarto miocárdico.

Broder y Carter analizaron las características clínicas y los resultados del tratamiento con estreptozotocina en 52 pacientes con carcinoma de islotes y compararon algunos hallazgos con los de Howard y colaboradores que en 195Oencontraron 37 carcinomas de islotes entre 398 tumores betacelulares; de tal estudio se obtuvo la estadística de que un 10%de estos tumores son malignos. En este último grupo, el 59% de los casos eran tumores funcionantes mientras e141% eran no funcionantes, pero en la serie de Broder sólo el 21%eran no funcionan tes. El otro 79% de tumores, los funcionan tes, en su mayoría segregaban insulina, aunque en algunos se produjeron al mismo tiempo otras hormonas como gastrina, glucagón o ACTH. Los tumores se encontraron primordialmente en la cola del páncreas, por igual en hombres y en mujeres, con edad media de 52 años. Las metástasis fueron principalmente al hígado o por extensión local, mientras que una vez se observaron metástasis a distancia. El 90% de los tumores funcionantes se manifestaron por hipoglicemia, pero ocasionalmente se vieron úlceras pépticas y diarrea. La supervivencia media fue de 908 días.

Los pacientes fueron tratados con estreptozotocina parenteral, hubo respuestas bioquímicas en un 64%y respuestas de la enfermedad en un 50% de los casos; se aumentó significativamente la supervivencia en el siguiente año y la toxicidad consistió en náuseas y vómito (98%), he pato y nefrotoxicidad (65%); cinco pacientes murieron en falla renal.

Insulinoma en el Síndrome De Neoplasia (o Adenomatosis) Endocrina Múltiple (MEN-MEA) Tipo I

Rara vez un insulinoma tiende a asociarse con otros apudomas en el Síndrome de Adenomatosis Endocrina Múltiple Tipo 1. En este síndrome típicamente familiar puede haber hiperparatiroidismo, hiper o hipo función hipofisiaria, enfermedad ulcerosa péptica intratable, hiperglicemia o glucopenia en varias combinaciones; se han encontrado por ejemplo insulinomas coexistentes con gastrinomas en un 2.6% de los casos. Se ha informado también un insulinoma asociado a un prolactinoma. Debido a la multipotencialidad de estos tumores, un insulinoma puede por ejemplo transformarse en un glucagonoma; tres de los seis pacientes con insulinomas múltiples (entre 60 casos de insulinoma vistos en la Clínica Mayo) tuvieron síndrome MEA I con hiperparatiroidismo y uno, con tumor hipofisiario adicional.


La Bibliografía está a disposición de los interesados.

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