A pesar de los datos negativos del estudio WHIMS hay evidencia suficiente, merced a estudios bien controlados a través de varios rangos de edades, para apoyar la conclusión de que los estrógenos mantienen la memoria en mujeres saludables. No obstante, aun cuando la información es precisa, se sabe que tomándola como tal, la literatura en este campo no es del todo consistente. Adicionalmente las diferencias en la selección de participantes y la metodología entre los estudios, otros dos factores pueden contribuir a las inconsistencias existentes. Primero, hay una considerable evidencia que sugiere que los estrógenos mejoran el estado de ánimo en las mujeres, lo que puede ocurrir en gran parte como resultado de su influencia sobre los mecanismos serotoninérgicos. Ya que el ánimo depresivo puede tener un impacto negativo sobre el desempeño de labores cognitivas, sería muy importante medir el humor al tiempo que las funciones neurosicológicas son investigadas para controlar la posibilidad de que el aumento de la memoria verbal por estrógenos haya ocurrido secundariamente a la intensificación del ánimo. A pesar de que la mayoría de los estudios sobre estrógenos y actividad cognoscitiva fallen al considerar una posible influencia secundaria de estrógenos sobre la memoria, vía sus efectos putativos sobre el estado de ánimo, un número razonable lo hacen. El tratamiento con los estrógenos indistintamente aumenta la memoria pero no el humor en mujeres con buen estado de ánimo; o aumenta el estado de ánimo pero no el desempeño sobre habilidades cognitivas. Por lo tanto, aunque el estrógeno es capaz de influenciar tanto el estado de ánimo como aspectos de funciones cognitivas en las mujeres, también es claro que este esteroide puede afectar diferentes procesos cerebrales directa e independientemente. (Neurology, 1997; Proc Natl Acad Sci,1998).Diferencias en el tipo y ruta de administración de estrógenos utilizados en estos estudios sobre el conocimiento pueden contarse como una de las inconsistencias en la información. Casi todos los investigadores sobre estrógenos y memoria revisaron los estrógenos aquí utilizados y la mayoría de ellos administraron estrógenos equinos conjugados. Sin embargo, en otros estudios se han utilizado exclusivamente preparaciones parenterales de valerianato de estradiol.
Algunos interesantes estudios se están realizando para valorar la relación entre la THS y el desarrollo de una demencia. El estudio de memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres, conocido con las siglas WHIMS, tiene un diseño doble-ciego cuya intervención es THS, que sigue prospectivamente a un grupo de mujeres para detectar el desarrollo de fallas cognitivas y demencia. Las mujeres, que participaron en 29 centros en los Estados Unidos tuvieron un tamizaje anual para detectar falla cognitiva significativa. Las mujeres que están por debajo de un puntaje umbral se enviaron a examen médico y se sometieron a una valoración psicométrica extendida, parte de la batería del consorcio para establecer un registro para la enfermedad de Alzheimer. El seguimiento fue por 9 años, y en contra de lo esperado la relación entre los estrógenos y el Alzheimer fue negativa. Adicionalmente se ha llevado a cabo un estudio clínico a 12 meses sobre los estrógenos en esta enfermedad, conducido por el estudio cooperativo de Alzheimer, un consorcio de grupos de investigación que cuenta con 25 centros, para reunir 140 participantes. Sugiriendo que los estrógenos pudieran ayudar a mejorar la memoria o a lentificar el progreso de esta demencia (lo que no resultó cierto por el WHIMS), lo informan investigadores del NIH en Bethesda y del Instituto Weizmann en Rehovot, Israel; pues dicen que el estradiol induce la formación de espinas dendríticas en el hipocampo, cuya función ha estado estrechamente ligada con el progreso de Alzheimer. En pruebas conducidas sobre células del hipocampo cultivadas en el laboratorio, ellos identificaron el estrógeno como parte de la cadena química que lleva a una mejor función, al tiempo que se disminuye el factor neurotrópico derivado del cerebro, lo que aumenta la densidad de espinas dendríticas. Las espinas dendríticas hacen parte de la red que interconecta las vías neurológicas usadas por el cerebro para depositar y archivar recuerdos. Se teorizó por esto que una telaraña dendrítica más densa llevaría a una memoria más aguda.
