Cáncer de Páncreas

Los signos y síntomas del cáncer pancreático dependen de su estado clínico y de su localización. En los casos de carcinomas pequeños puede no haber síntomas o ser muy vagos e inespecíficos. Aquellos pacientes con neoplasias de cuerpo y cola del páncreas usualmente no presentan síntomas precoces que permitan detectar la enfermedad en un momento en el que aún sea susceptible de tratamiento quirúrgico.

Cuando el tumor ha alcanzado un tamaño apreciable, estos pacientes comienzan a presentar dolor en epigastrio o hipocondrio izquierdo, irradiado al dorso, asociado o no con sensación de masa, llenura postprandial fácil, vómito y pérdida de peso.

Cuando el carcinoma está ubicado en la cabeza del páncreas, los pacientes presentan ictericia progresiva, asociada o no con dolor en epigastrio, mesogastrio y/o hipocondrio derecho, irradiado al dorso, además de los síntomas arriba descritos. Es de anotar que el carcinoma de páncreas es una de las neoplasias que inducen mayor caquexia.

El inicio de una diabetes mellitus en personas mayores de 50 años, especialmente en presencia de molestias abdominales, debe hacer sospechar la presencia de un cáncer de páncreas.

Epidemiología 

El cáncer de páncreas no es una enfermedad única, puesto que bajo este nombre se han clasificado más de 20 neoplasias patológicamente distintas. Más aún, cada una puede exhibir comportamiento y manifestaciones clínicas diferentes y requerir distinto manejo. En términos generales, la mayoría de las publicaciones se refiere al adenocarcinoma pancreático ductal, que corresponde a más del 90% de todos los tumores pancreáticos.

Aunque la incidencia mundial del carcinoma de páncreas no es muy alta, ésta ha ido en aumento, con una tasa promedio de 9 casos por cada 100.000 habitantes, ubicándose como la décima causa de cáncer y la cuarta causa de muerte por cáncer, tanto en hombres como en mujeres.

La incidencia aumenta en forma constante con la edad, con 80% de los casos diagnosticados en individuos entre los 60 y los 80 años de edad. Los casos en menores de 40 años son poco comunes. Se presenta con más frecuencia en hombres que en mujeres, pero desde hace 15 años existe una tendencia al aumento progresivo de la incidencia en mujeres.

En el Instituto Nacional de Cancerología:

El carcinoma de páncreas se encuentra en el puesto número 25 de todas las neoplasias malignas y en el quinto lugar dentro de los tumores del aparato digestivo, después de los carcinomas de estómago, esófago, colon y recto, cifra que posiblemente sea aún menor si tenemos en cuenta que en muchas ocasiones los pacientes con sospecha de carcinoma pancreático son remitidos a nuestra institución en estados avanzados de la enfermedad y, por lo tanto, no susceptibles de cirugía. Incluso, en muchas ocasiones, ni siquiera son candidatos para la toma de biopsias. Es por ello que no se logra diagnóstico histológico, aproximadamente en la mitad de los casos. En los pacientes en los que hemos practicado pancreatoduodenectomía, el número de carcinomas primarios del páncreas no sobrepasa el 20%.

En el momento del diagnóstico, 48% de los pacientes ya tiene metástasis a distancia y sólo 8% tienen enfermedad localizada en el páncreas. La tasa de supervivencia es pobre, de aproximadamente 9% a dos años. En los últimos 10 años se ha observado, en algunas series, un progreso sustancial en la tasa de supervivencia a largo plazo, la cual puede llegar a 21-36%, en manos experimentadas, utilizando cirugía y quimio-radioterapia.

Etiopatogenia 

En los Estados Unidos de Norteamérica, se ha observado una mayor incidencia en negros y japoneses que en blancos. En su génesis se han tratado de involucrar múltiples factores ambientales, pero hasta el momento no existe claridad al respecto. Se ha encontrado una asociación marcada entre tabaquismo y consumo de carnes rojas y el desarrollo de cáncer de páncreas. El riesgo relativo de muertes por cáncer de páncreas en pacientes fumadores, comparado con el de no fumadores, varía entre 1,6 y 3,1. Estudios de autopsias en fumadores han mostrado la presencia de cambios hiperplásicos en las células ductales del páncreas, con cambios atípicos en sus núcleos, cambios que fueron más pronunciados si el consumo de cigarillo era alto. Los resultados de estudios en modelos animales han sugerido que los químicos responsables de la carcinogénesis pancreática son las nitrosaminas.

Las dietas ricas en grasas, con o sin consumo diario de carne:

a mostrado un riesgo relativo de 2,54 para el desarrollo de cáncer de páncreas y la incidencia aumenta cuando se analiza junto con el consumo de tabaco. Por el contrario, se ha observado una marcada disminución en la incidencia cuando la dieta fundamental no incluye carnes ni grasas y es rica en frutas frescas y vegetales. Una hipótesis, por la cual el alto consumo proteico o los inhibidores de la tripsina afectan el riesgo, propone la unión de la tripsina libre en la luz intestinal, lo cual aumentaría la secreción de colecistoquinina (CCK) y llevaría a hipertrofia pancreática. Otra explicación sería la del daño directo de las proteínas al estimular la secreción de proteasas, las cuales sobrepasarían la protección brindada por los inhibidores de proteasas, llevando a daño del epitelio ductal y promoviendo la carcinogénesis a través de la proliferación celular involucrada en el proceso de reparación.

Hace algunos años se asoció, en forma incorrecta, el consumo de café con el cáncer de páncreas. Igualmente, la evidencia que relaciona el alcoholismo con el cáncer pancreático es débil e inconsistente, y los datos actuales no muestran ninguna relación ni aumento de riesgo.

Sin ser un hallazgo consistente, se ha reportado asociación entre diabetes y cáncer de páncreas.

Es cierto que en los grupos de mayor edad, se encuentra aumentada la incidencia de ambas patologías. Una de las mayores dificultades para poder evaluar esta asociación ha sido definir con exactitud el momento del inicio de la diabetes en relación con el diagnóstico de cáncer de páncreas, ya que el desarrollo de diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) dentro de los 2 años después del diagnóstico de cáncer de páncreas es un evento común. Todos los estudios sugieren una asociación que se relaciona con un factor de riesgo común, más que una relación etiológica. Otra interpretación puede ser que la diabetes es una manifestación temprana del cáncer de páncreas, más que un factor de riesgo etiológico. El hallazgo de un factor tumoral soluble diabetogénico, que causa una marcada resistencia periférica a la insulina, da soporte a está hipótesis.

Aunque la pancreatitis aguda y crónica se relacionan con alcoholismo, la relación del alcoholismo o de la pancreatitis crónica no familiar con cáncer pancreático no es clara. 

Algunos datos sugieren una relación entre pancreatitis y cáncer de páncreas, pero otros datos han mostrado un riesgo mayor sólo cuando existía pancreatitis por un período mayor de 10 años. Sin embargo, cuando se revisan todos los estudios de cohortes, los de casos y controles, y otros que evalúan está asociación, definitivamente la pancreatitis crónica aparece como factor de riesgo para cáncer de páncreas.

La pancreatitis tropical es un tipo de pancreatitis crónica que se presenta en las zonas tropicales, caracterizada por dolor abdominal, DMNID y cálculos pancreáticos, y se asocia con la aparición de cáncer de páncreas, especialmente en el cuerpo y en la cola.

Otra patología relacionada es la pancreatitis hereditaria o familiar, de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de páncreas.

Cuadro Clínico 

Los signos y síntomas del cáncer pancreático dependen de su estado clínico y de su localización. En los casos de carcinomas pequeños puede no haber síntomas o ser muy vagos e inespecíficos. Aquellos pacientes con neoplasias de cuerpo y cola del páncreas usualmente no presentan síntomas precoces que permitan detectar la enfermedad en un momento en el que aún sea susceptible de tratamiento quirúrgico. Cuando el tumor ha alcanzado un tamaño apreciable, estos pacientes comienzan a presentar dolor en epigastrio o hipocondrio izquierdo, irradiado al dorso, asociado o no con sensación de masa, llenura postprandial fácil, vómito y pérdida de peso.

Cuando el carcinoma está ubicado en la cabeza del páncreas, los pacientes presentan ictericia progresiva, asociada o no con dolor en epigastrio, mesogastrio y/o hipocondrio derecho, irradiado al dorso, además de los síntomas arriba descritos. Es de anotar que el carcinoma de páncreas es una de las neoplasias que inducen mayor caquexia.

El inicio de una diabetes mellitus en personas mayores de 50 años, especialmente en presencia de molestias abdominales, debe hacer sospechar la presencia de un cáncer de páncreas.

Clasificación Histopatológica 

Tumores epiteliales sólidos primarios no endocrinos 

Adenocarcinoma ductal
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma de células acinares
Y Carcinoma de células gigantes
Carcinoma de células gigantes con células similares a osteoclastos
Pancreatoblastoma

Tumores epiteliales quísticos primarios no endocrinos 

Cistadenoma seroso
Cistadenocarcinoma seroso
Neoplasias mucinosas quísticas
Neoplasias intraductales papilares-mucinosas
Y Neoplasias papilares sólidas y quísticas
Cistadenocarcinoma de células acinares

Tumores primarios mesenquimales

 Schwanoma
Leiomiosarcoma
Liposarcoma
Tumor neuroectodérmico primitivo
Histiocitoma fibroso maligno

Tumores malignos metastásicos 

Provenientes de seno (20%), pulmón (19%), colon y recto (10%), melanoma de piel 9% y estómago (7%).

Tumores malignos sistémicos

Leucemias y linfomas.

Factores Predictores de Pronóstico

 Los principales factores que determinan el pronóstico del cáncer de páncreas son:

Factores relacionados con el tumor: 

– Tipo histológico
– Grado histológico
– Estado patológico
– Tamaño tumoral
– Características de los márgenes de resección
– Contenido de DNA nuclear y ploidia del DNA
– Actividad proliferativa: análisis del ciclo celular y tasas de mitosis
– Morfometría nuclear
– Oncogenes, productos de oncogenes, factores de crecimiento, y receptores de factores de crecimiento

Existen otras características determinadas en el examen patológico que probablemente están asociadas con una menor supervivencia: invasión a vasos venosos pequeños o a vasos linfáticos, invasión perineural, infiltración por células redondas en la periferia del tumor y atipia epitelial en los ductos pancreáticos adyacentes no comprometidos.

Factores relacionados con el paciente y con el tratamiento: 

– Factores demográficos
– Síntomas de presentación
– Marcadores tumorales
– Trasfusión sanguínea
– Tipo de resección
– Enfermedad residual
– Radio y quimioterapia

Diagnóstico 

El diagnóstico y estadificación del carcinoma pancreático se hace por diversos métodos:

– Clínicos
– Imagenológicos
– Endoscópicos
– Quirúrgicos

Clínica.

Permite detectar la presencia de ictericia, caquexia, masas abdominales y otros signos de enfermedad avanzada, tales como el compromiso ganglionar a nivel supraclavicular izquierdo, ascitis o hígado nodular palpable. El fondo de la vesícula distendida también puede ser palpable en algunos casos.

Marcadores tumorales.

Desde el punto de vista diagnóstico, cifras masivamente elevadas de CA 19-9 son casi confirmatorias de cáncer pancreático, a pesar de lo cual este recurso debe ser utilizado sólo en forma concomitante con los demás estudios. Vale la pena destacar también que el CA 19-9 no es útil para tamizaje. Cifras por encima de 90 U/ml tienen una exactitud diagnóstica de 85%, y aquellas por encima de 200 U/ml de 95%.

Imagenología.

La ecografía puede detectar la presencia de masas pancreáticas, especialmente en pacientes delgados. Además, este estudio, aporta información acerca del calibre de la vía biliar intra y extrahepática y permite valorar el hígado.

La tomografía axial computarizada (TAC), idealmente debe ser helicoidal y dinámica, con cortes finos cada 3 o 4 mm, especialmente para detectar masas pequeñas y simultáneamente valorar las características del hígado y de los vasos sanguíneos adyacentes.

La biopsia por aspiración con aguja fina (BACAF), bajo control ecográfico o de TAC, permite obtener muestras para diagnóstico citológico o histológico. Requiere un patólogo experimentado, y aun así puede ser difícil el diagnóstico. Además, por una parte, aparentemente existe riesgo de que el tumor se siembre en el trayecto de la aguja, y por otra, para llevar a un paciente a cirugía no es indispensable el diagnóstico histológico. La decisión de llevar a un paciente a cirugía sin diagnóstico histológico está condicionada a la tasa de mortalidad operatoria de la institución, la cual no debe sobrepasar aquellas reportadas en la literatura provenientes de centros especializados (menor de 4%).

La resonancia magnética (RM) no ha demostrado superioridad sobre la TAC, y es un estudio de mayor costo. Sin embargo, es un recurso que debe ser considerado cuando la TAC está contraindicada (alergia a medio de contraste yodado) o cuando el resultado no es diagnóstico.

Métodos endoscópicos.

La ultrasonografía endoscópica es un estudio con excelente sensibilidad para detectar neoplasias pancreáticas, por lo cual es ideal en el diagnóstico de lesiones pequeñas. Igualmente es útil para determinar la extensión (T) a órganos o vasos vecinos, como también para detectar el compromiso ganglionar (N). Además, este estudio permite efectuar BACAF concomitante, cuando se considere indicado.

Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada.

No es un estudio indispensable dentro del proceso diagnóstico, excepto cuando se trata de un paciente en quien no se ha llegado al diagnóstico por otros métodos o quien pueda beneficiarse de la manipulación endoscópica, por ejemplo, colocando, un “stent” biliar para drenar preoperatoriamente una colangitis o paliativamente, para aliviar la ictericia obstructiva.

Métodos quirúrgicos.

En el manejo del paciente con el diagnóstico de carcinoma pancreático son posibles dos tipos de abordaje. En uno, todos los pacientes son sometidos a exploración quirúrgica. El otro, se efectúa laparoscopia previa, que permite evitar cirugía innecesaria en casos de enfermedad avanzada, como también para decidir la remisión de pacientes con tumores resecables a centros especializados.

Diagnóstico diferencial entre carcinoma de páncreas y pancreatitis.

Existe una regla general para diferenciar estas dos entidades: toda masa sólida firme y no quística de la cabeza del páncreas que se acompañe de ictericia obstructiva y dilatación del colédoco, suele ser cáncer, en particular si no hay inflamación aguda o cambios vesiculares. Por otra parte, aquellas masas no quísticas, firmes que comprometen una parte importante de la porción retroampular de la glándula y que no se asocian a ictericia ni a dilatación del árbol biliar, frecuentemente son pancreatitis.

Tratamiento 

Cirugía 

Aquellos tumores ubicados en la cabeza del páncreas, con tamaño £4-5 cm, con compromiso ganglionar limitado a la vecindad inmediata y libres de implantes peritoneales y metástasis distantes, son susceptibles de ser resecados por pancreatoduodenectomía, con o sin preservación pilórica. En los casos de tumores ubicados en el cuerpo y/o cola está indicada la pancreatectomía distal con esplenectomía. En ocasiones es necesario practicar pancreatectomías totales, aunque estos pacientes presentan cifras de sobrevida menores que aquellos sometidos a resecciones parciales. Además, el manejo postoperatorio es difícil, especialmente desde el punto de vista metabólico.

Quimioterapia y Radioterapia 

Para el análisis adecuado de la terapia preoperatoria y postoperatoria es fundamental la estandarización del enfoque terapéutico, desde el punto de vista de estadificación preoperatoria, técnica quirúrgica y evaluación patológica de los especímenes quirúrgicos.

El 5-fluorouracilo (5FU) es la droga más ampliamente usada, sola o en combinación con mitomicina C, estreptozotocina, doxorubicina (SMF, FAM) en diferentes dosis y formas de administración. Algunos trabajos aleatorizados aplicando estos regímenes no han mostrado mejoría en la supervivencia, cuando son comparados con el 5FU solo.

La radioterapia externa con 5FU concomitante ha demostrado prolongación de la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma avanzado del páncreas. Estos datos estimularon el inicio de estudios prospectivos randomizados de quimio-radioterapia adyuvante posterior a la práctica de pancreatoduodenectomía, que también lograron demostrar una mejoría en la supervivencia, al comparar la terapia multimodal con la cirugía como único tratamiento. Sin embargo, debido a una recuperación postoperatoria prolongada, un número importante de pacientes no puede iniciar la terapia adyuvante.

La mayoría de los pacientes con cáncer pancreático tienen enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica, en el momento del diagnóstico o poco tiempo después.

Además, son de edad avanzada, debilitados, con náusea, vómito, caquexia, icterica, ascitis, dolor o con enfermedades concomitantes. Todo lo anterior dificulta la aplicación de agentes antineoplásicos y la evaluación de su respuesta, la cual generalmente es parcial y de aproximadamente 3 a 6 meses de duración. La toxicidad es mayor y los efectos colaterales pueden confundirse con la progresión de la enfermedad. En la mayoría de los trabajos fase II la supervivencia media del cáncer pancreático metastásico está alrededor de 12 a 14 semanas.

Se han realizado ensayos clínicos con hormonoterapia (antiestrógenos, antiandrógenos, agonistas y antagonistas de la LHRH) y terapia biológica (interferones y anticuerpos monoclonales) con algún beneficio terapéutico.

Recientemente, la investigación se ha dirigido hacia dos agentes que han mostrado actividad: irinotecan(CPT-11) y gemzitabina. En un estudio fase II europeo con CPT-11 en 32 pacientes, se obtuvieron 3 respuestas parciales con 7,2, 7,5 y 7,8 meses de duración.

Con la gemzitabina a dosis de 1000 mg/m2/semana, se obtuvo una respuesta global de 24%, comparada con 4,8% con el 5FU a dosis de 600 mg/m2/semana. El tiempo de supervivencia media fue de 5,65 y 4,41 meses respectivamente. Se han realizando trabajos fase II con gemzitabina y 5FU combinados, uno de los cuales mostró muy buena tolerancia, con baja toxicidad, respuestas objetivas de aproximadamente 43% y supervivencia media total de 13 meses (De Gusmao et al, 1998).

Dentro del cuidado paliativo en el paciente con cáncer de páncreas avanzado, el tratamiento del dolor es uno de los aspectos más importantes a considerar, dado que éste contribuye a deteriorar en forma significativa la calidad de vida. Por lo tanto, están indicados los procedimientos derivativos, analgésicos, narcóticos y bloqueos neurolíticos.

Tratamiento Interdisciplinario 

Cirugía 

Todo paciente con aceptable riesgo quirúrgico y ausencia de enfermedad metastásica debe ser llevado a cirugía, una vez completado el proceso diagnóstico. Las incisiones que más utilizamos son la U invertida (boca de horno) y la mediana. Ambas permiten una exposición adecuada, aunque la primera prolonga algo más la intervención quirúrgica.

Enseguida se procede a descartar la presencia de metástasis hepáticas y peritoneales, poniendo especial atención al mesocolon transverso y al ligamento de Treitz. Finalmente se inicial el abordaje pancreático.

Pancreatoduodenectomía.

La pancreatoduodenectomía, u operación de Whipple, es la intervención que permite la resección oncológica del carcinoma de la cabeza del páncreas.

Existen diversas modalidades de secuencias de las anastomosis. Incluye la resección del duodeno y la cabeza del páncreas, con resección distal del estómago o con conservación del píloro, y la disección de los ganglios regionales. Generalmente se prefieren las técnicas que emplean las anastomosis pancreatobiliares proximales a la gastroenteral.

La reconstrucción puede efectuarse con o sin anastomosis del páncreas al yeyuno.

Indudablemente, la anastomosis pancreatoyeyunal es una opción más fisiológica y es la recomendada por la mayoría. Recomendamos utilizar siempre, independientemente del calibre del conducto de Wirsung, su canulación con una sonda de PVC que se ajuste al calibre del conducto, la cual es sacada al exterior por contra-abertura a través del yeyuno y de la pared abdominal. Aconsejamos la anastomosis por invaginación en los casos de páncreas blandos con conductos de pequeño calibre, y la anastomosis pancreatoyeyunal término-lateral con puntos del conducto a la mucosa yeyunal y de la cápsula pancreática a la serosa en casos de páncreas de consistencia firme y conducto de Wirsung dilatado.

En caso de ser necesario el cierre del muñón pancreático y la ligadura del conducto de Wirsung, es de esperarse la presencia de fístula pancreática en la mayoría de casos, por lo cual se recomienda la utilización de análogos de la somatostatina desde el preoperatorio, para ser continuada durante el postoperatorio o la inyección de fibrina o Neoprene en el conducto de Wirsung. El drenaje perianastomótico en todos los casos debe ser óptimo.

De rutina se deben extirpar todos los ganglios peritumorales, como también los de la arteria hepática, tronco celíaco y mesentérica superior. En algunos casos se extirpan también los ganglios aortocavos.

Los ganglios linfáticos regionales afectados por tumor de por sí no contraindican la resección quirúrgica, presumiendo que la operación se realiza en un centro especializado que exhiba cifras muy bajas de mortalidad y morbilidad, pues es bien aceptado que la resección constituye la mejor paliación. Sin embargo, en los pacientes con un estado avanzado que impida una resección curativa, en quienes el problema principal es la obstrucción biliar con ictericia y prurito severos, la mejor paliación puede ser la derivación bilioentérica, incluyendo la colecisto-yeyunostomía simple, pues la expectativa de vida es muy corta.

En los centros especializados esta operación mayor puede ser practicada con mínima mortalidad y decreciente morbilidad. La gran mayoría de las complicaciones postoperatorias se debe a falla de la anastomosis pancreatoenteral.

Pancreatectomía distal.

Esta intervención implica la resección del cuerpo y la cola del páncreas, junto con espelenectomía, para el tratamiento del cáncer corporal y caudal del páncreas. Desafortunadamente, casi nunca se presenta la oportunidad de practicarla, porque estos tumores usualmente se identifican en estados muy avanzados que ya son incurables desde el punto de vista quirúrgico.

Pancreatectomía total.

A continuación, enumeramos algunos argumentos para recomendar esta cirugía. Sin embargo, nosotros sólo la practicamos en casos excepcionales:

– Más de 90% de los tumores malignos del páncreas son adenocarcinomas canaliculares potencialmente multifocales.
– Se ha documentado propagación tumoral macroscópica o histológica en la línea de resección o en sitios más distales después de la pancreatoduodenectomía (cirugía de Whipple).
– Existen células malignas viables en el sistema canalicular pancreático obstruido, que al ser seccionado pueden producir siembras o recidivas.
– Siendo el intercambio linfático entre la cabeza y el cuerpo del páncreas un hecho demostrado ampliamente, sólo se puede hacer una linfadenectomia regional adecuada como parte de una pancreatoduodenectomia total.
– Resecando todo el páncreas se elimina el riesgo de pancreatitis en el postoperatorio y se evita la necesidad de hacer una pancreatoyeyunostomia, la cual se acompaña de una alta incidencia de fístulas.
– La preservación del tejido endocrino o exocrino no es una razón válida para no practicar una pancreatectomía total.

Quimioterapia y Radioterapia 

Ante el riesgo de demorar la terapia adyuvante, y basados en experiencias de resección pancreática exitosa posterior a radioterapia, múltiples instituciones iniciaron estudios en los cuales se brindaba quimio-radioterapia previa a la práctica de pancreatoduodenectomía, basados en las siguientes consideraciones:

– Una alta frecuencia de márgenes positivos.
– Presencia de implantes tumorales peritoneales por la manipulación del tumor
– La administración de quimio-radioterapia preoperatoria no aumenta la morbi-mortalidad postoperatorias en pacientes sometidos a pancreatoduodenectomías.

Sin embargo, en nuestra institución actualmente preferimos utilizar la terapia adyuvante, aplicando gemcitabine como terapia única o como radiosensibilizador.

Lecturas Recomendadas

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