Cáncer Epitelial de Ovario

Epidemiología

En Colombia, el cáncer de ovario ocupa el segundo lugar en incidencia de los tumores ginecológicos, después del de cuello uterino Es una enfermedad altamente letal, con un inicio insidioso. La edad promedio al diagnóstico, es de 59 años y el 80% aparece en mujeres postmenopáusicas.

Alrededor del 30% de los tumores de ovario en la mujer postmenopáusica son malignos, en tanto que en la mujer premenopáusicas solo el 7% lo son. Se calcula que en el transcurso de su vida, aproximadamente 1 de 70 mujeres desarrollará cáncer de ovario; el riesgo se aumenta si hay factores asociados, como el antecedente de un familiar en primer grado con cáncer del ovario.

Etiopatogenia

Las causas del cáncer ovárico no se conocen claramente, pero se han encontrado varios factores asociados: edad avanzada, nuliparidad, historia personal de cáncer endometrial, de colon o de seno, y la ovulación incesante. Otros factores descritos incluyen exposición al talco, dieta alta en grasa y el antecedente de uso de drogas inductoras de ovulación.

La paridad, la lactancia, el uso de anticonceptivos orales y el antecedente de ligadura de trompas se consideran como factores protectores.

A pesar de que la historia familiar puede explicar solo el 2,5% del cáncer de ovario, han sido ampliamente estudiados tres tipos de cáncer hereditario:

1. Cáncer sitio específico
2. Cáncer familiar
3. Síndrome de Lynch II

En el cáncer sitio específico la frecuencia depende de los familiares con historia de cáncer de ovario. Por ejemplo, si hay dos familiares de primer grado, existe un 50% de probabilidad de ser afectada. El cáncer familiar de seno y ovario tiene un patrón de transmisión dominante; los estudios lo han asociado con el gen BRCA1 localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21). Se considera que hay Síndrome de Cáncer de Seno y Ovario cuando hay un total de cinco casos de cáncer de seno y ovario en la familia. En el caso de cáncer colo-rectal no polipósico (“Síndrome de Lynch II”), se incluyen múltiples adenocarcinomas: cáncer de colon familiar, una alta frecuencia de cáncer ovárico, endometrio y seno, además de cáncer de los sistemas gastrointestinal y urinario.

Cuadro Clínico

La mayoría de casos de cáncer epitelial de ovario se diagnostica en estados avanzados, por no producir síntomas en los estados tempranos. El principal signo es la presencia de masa abdominal. Como síntomas se observa: dolor abdominal, distensión abdominal, síntomas gastrointestinales vagos, hemorragia uterina anormal (hasta en un 25% de las pacientes) y otros inespecíficos como fiebre, dificultad respiratoria, pérdida de peso y trombofleblitis. Otros síntomas son menos específicos y, en algunos casos, corresponden a problemas gastrointestinales y/o urinarios.

En el examen físico se debe anotar el estado general de la paciente, los hallazos ginecológicos y el estado nutricional. En casos avanzados, se pueden encontrar masas abdominales y/o pélvicas, ascitis, disminución del murmullo vesicular en bases pulmonares. Otros hallazgos dependen de los órganos que comprometa el tumor.

La forma más común de diseminación es por extensión local y generalmente se extiende al peritoneo pélvico, fondo de saco de Douglas y omento adherente; ocasionalmente por vía retroperitoneal a ligamentos uterosacros y cardinales, comprometiendo los ureteres. Los implantes peritoneales se presentan en cualquier sitio del peritoneo, pero tienden a ser en su mayoría en el saco de Douglas, goteras parietocólicas, hemidiafragma derecho y omento.

La carcinomatosis peritoneal corresponde a:

Un compromiso multifocal en la cavidad abdominal, con implantes posibles en vísceras como el bazo y el hígado. La comunicación linfática transdiafragmática derecha, explica el compromiso de la cavidad pleural con potencial de implantes a este nivel.

La invasión linfática por vía del ligamento infundíbulopélvico y por el ligamento ancho, origina metástasis hacia ganglios retroperitoneales; por la vía linfática diafragmática se pueden comprometer ganglios del mediastino. Menos frecuentes son las metástasis hacia ganglios supraclaviculares o inguinales.

La diseminación hematógena, aunque es más rara, se puede presentarse en pulmón (2-3%), hígado y menos frecuentemente en cerebro, piel y huesos. El compromiso a distancia puede ocurrir en el 38% de pacientes con enfermedad inicialmente intraperitoneal.

Clasificación Histopatológica

Tumores de superficie epitelial estromal

Tumores serosos:

Benignos
De malignidad límite (bajo potencial de malignidad)
Malignos

Tumores mucinosos

Benignos
De malignidad límite (bajo potencial de malignidad)
Malignos

Tumores endometrioides:

Benignos
De malignidad límite (bajo potencial de malignidad)
Malignos

Tumores de células claras:

Benignos
De malignidad límite (bajo potencial de malignidad)
Malignos

Tumores de células transicionales:

Brenner, benigno
De malignidad límite o proliferante
Brenner, maligno
Carcinoma de células transicionales (no Brenner)

Tumores de células escamosas: todos son malignos

Bien diferenciados
Medianamente diferenciados
Mal diferenciados

Tumores mixtos epiteliales

Benignos
De malignidad límite (bajo potencial de malignidad)
Malignos (carcinosarcomas)

Carcinoma indiferenciado

No clasificados

Tumores de los cordones sexuales

Tumor de células de la granulosa

Adulto
Juvenil

Tecoma-fibroma

 Tecomas
Fibromas
Fibrosarcomas
Tumores estromales con elementos de los cordones sexuales
Tumor estromal esclerosante

Tumores de células de Sertoli – Leidig

Bien diferenciados
De diferenciación intermedia
Alto grado
Con componentes heterólogos
Retiformes

Tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares

Ginandroblastoma
Tumores de células esteroides (lipídicas).
Luteoma estromal
Tumor de células de leidig del hilio

Tumores de células germinales

Disgerminoma
Tumor de seno endodérmico
Carcinoma embrionario
Coriocarcinoma

Teratoma

Maduro
Inmaduro
Monodérmico
Struma Ovari
Carcinoide

Mixtos

Gonadoblastoma

Otros

Tumores de la rete ovari, Tumores mesoteliales, Tumores de origen incierto, Tumores trofoblásticos gestacionales, Tumores mesenquimales Linfomas y leucemias, Tumores metastásicos

El 85 a 90% de los cánceres ováricos corresponden al tipo epitelial. En los tumores epiteliales el tipo seroso es bilateral en más o menos un tercio de los casos. El mucinoso es bilateral en el 5 al 10% y puede ser de variedad endocervical o intestinal, siendo este último más agresivo.

En el tipo endometroide es común su asociación con carcinoma de endometrio hasta en un 15 – 30%. Otros tipos menos frecuentes son: el indiferenciado, el tumor de Brenner, el de células pequeñas y el de células claras que es tal vez el de peor pronóstico y se asocia con hipercalcemia y riesgo elevado de tromboembolismo.

Diagnóstico

Ante la presencia de masa ovárica, se debe descartar la presencia de un carcinoma y los exámenes de evaluación son los siguientes:

1. Laboratorio: cuadro hemático, glicemia, tiempos de coagulación, recuento de plaquetas, hemoclasificación.
2. Proteínas séricas, pruebas de función renal y hepáticas.
3. Marcadores tumorales: en general en pacientes con sospecha de tumores epiteliales se solicita CA 125; si la sospecha clínica es de tumores germinales se solicita alfafetoproteina (AFP), HCG, HDL. En caso de sospecha de tumores estromales se solicitarán niveles de estradiol sérico, inhibina y testosterona. La utilidad del antígeno carcinoembrionario (ACE) se limita al seguimiento de los tumores mucinosos, si se encontró elevado al momento del diagnóstico.|
4. Los estudios imagenológicos incluyen radiografía de tórax, ecografía abdomino-pélvica con barrido transvaginal, para valorar grosor endometrial. Según criterio médico y de acuerdo a la sospecha diagnóstica otros estudios posibles son: TAC abdomino-pélvica con contraste, urografía excretora simplificada, colon por enema.

Procedimientos invasores

La biopsia de endometrio debe realizarse como parte del estudio preoperatorio en cáncer de ovario, especialmente si hay sangrado genital irregular o grosor endometrial aumentado, determinado por ecografía pélvica transvaginal.

El valor de la paracentesis como método diagnóstico no debe tenerse en cuenta pues los resultados pueden ser negativos, aún, en presencia de malignidad. El valor positivo no aclara el origen del tumor y puede llevar a complicaciones como infección, ruptura del tumor y teóricamente siembras neoplásicas en el trayecto. Su uso queda limitado entonces al alivio de los síntomas restrictivos respiratorios secundarios, o al dolor por la sobredistensión.

Debe considerarse el drenaje del derrame pleural, para determinar si es maligno, pues esto altera el estado clínico y el pronóstico y en casos de compromiso de la función respiratoria por distensión abdominal y restricción torácica secundaria.

Los estudios endoscópicos y las interconsultas respectivas son opcionales, e incluyen endoscopia de vías digestivas altas, rectosigmoidoscopia y estudio total colonoscópico; además, la evaluación urológica puede incluir cistoscopia.

Factores Predictores de Pronóstico

El pronóstico se ha relacionado directamente con el estado de la enfermedad, con el tipo del tumor y su grado histológico, con el volumen tumoral residual al final de la cirugía, definiéndose como volumen óptimo el menor a 2 cm de diámetro. Hay otros factores relacionados como la edad de la paciente, aspectos genéticos y si se ha realizado linfadenectomía pélvica y paraórtica puesto que algunos estudios insinúan sus beneficios en el pronóstico final.

La supervivencia a 5 años con base en el estado clínico es la siguiente

Estado	Supervivencia a 5 años (%)
Ia	70 – 100
Ib	70 – 100
Ic	60 – 90
IIa	75
IIb	50
IIc	40
IIIa	30 – 40
IIIb	20
IIIc	5 – 10
IVa	5

 

Estadificación

La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) y el Comité Americano Conjunto Sobre el Cáncer (AJCC) los clasifican así:

Estado I	limitado a los ovarios
Ia	Crecimiento limitado a un ovario; sin ascitis. No hay tumor en las superficies externas y la cápsula está intacta.
Ib	Crecimiento limitado a ambos ovarios, sin ascitis. No hay tumor en las superficies externas y las cápsulas están intactas.
Ic	Tumor está en estado IA o IB, pero con tumor en la superficie de uno o ambos ovarios, o la cápsula perforada, o hay presencia de ascitis que contiene células malignas o los lavados peritoneales son positivos.
Estado II	involucra un ovario o ambos, con extensión pélvica.
IIa	Extensión y/o metástasis al útero y/o las trompas.
IIb	Extensión a otros tejidos pélvicos.
IIc	El tumor en estado IIA o IIB, pero se encuentra tumor en la superficie de uno o ambos ovarios, o con la(s) cápsula(s) rotas, o hay presencia de ascitis que contiene células malignas o los lavados peritoneales son positivos.
Estado III	involucra uno o ambos ovarios con implantes peritoneales afuera de la pelvis y/o ganglios positivos retroperitoneales o inguinales. Las metástasis hepáticas superficiales, equivalen a estado III.
IIIa	Tumor macroscópicamente limitado a la pelvis verdadera, con ganglios negativos, pero con siembra microscópica histológicamente confirmada, de las superficies peritoneales abdominales.
IIIb	Tumor de uno o ambos ovarios con implantes histológicamente confirmados de las superficies peritoneales abdominales, ninguno excediendo 2 centímetros de diámetro. Ganglios negativos.
IIIc	Implantes abdominales de más de 2 centímetros de diámetro y/o ganglios positivos retroperitoneales o inguinales.
Estado IV	Compromiso de uno o ambos ovarios, con metástasis a distancia, incluyendo la presencia de derrame pleural con citología positiva. La presencia de metástasis del parénquima hepático equivale a estado IV.

Tratamiento

La base del tratamiento del cáncer ovárico es la cirugía, tratando de extirpar la mayor cantidad de tumor posible. La quimioterapia es el tratamiento adyuvante de elección en los casos indicados. La radioterapia sólo se utiliza exepcionalmente.

Cirugía

Según el momento en el cual se realice la cirugía, los procedimientos quirúrgicos los podemos clasificar así:

• Laparotomía clasificatoria inicial, para estadificación y citorreducción primaria
• Cirugía reclasificatoria
• Cirugía de intervalo
• Laparotomía de segunda mirada (Second Look)
• Citorreducción secundaria
• Citorreducción paliativa

Cirugía estadificatoria (citorreducción primaria)

Se define como aquella en la cual se remueve la mayoría de tumor y, en lo posible, las metástasis para después instaurar una terapia complementaria.

Comprende:

• Incisión vertical infra y supraumbilical
• Lavados peritoneales para citología
• Inspección y palpación de las superficies peritoneal y mesentérica. Se debe inspeccionar la cúpula diafragmática con el lente del laparoscopio.
• Histerectomía total más salpingooforectomía bilateral (HAT + SOB).
• Biopsia de cualquier lesión o adherencia visualizadas.
• Omentectomía infracólica
• Biopsias peritoneales (vejiga, fondo de saco, peritoneo pélvico, goteras parietocólicas, hemidiafragma)
• Muestreo ganglionar. En casos de estados tempranos se realiza linfadenectomía pélvica ipsilateral y biopsia paraaórtica
• La linfadenectomía completa pélvica y paraaórtica no está estandarizada en los tumores epiteliales de ovario y solo se acepta en protocolos de investigación. Sin embargo, algunos estudios sugieren una mejor supervivencia en las pacientes sometidas a este procedimiento.
• Apendicectomía: en estados tempranos como parte de la cirugía clasificatoria; en estados avanzados como parte de la citorreducción si hay compromiso del apéndice y en caso de tumores mucinosos para cualquier estado.

Cirugía conservadora

Hay que considerar que aproximadamente 15% de las pacientes tienen compromiso en el ovario contralateral, aparentemente sano.

Si se considera realizar cirugía conservadora en pacientes con deseo de tener hijos en el futuro, solo debe considerarse la paciente con enfermedad en estado I, tumores bien o moderadamente diferenciados (grado 1 o 2), sin ruptura capsular, sin excrecencias y lavados peritoneales negativos. En estos casos la cirugía incluye salpingooforectomía unilateral, con biopsia del ovario contralateral realizada con trucut de “polo a polo”. El resto de la clasificación cumple los criterios de la cirugía completa primaria, ya descrita.

Como se detallará más adelante en los algoritmos de manejo, en caso de haber realizado inicialmente una cirugía conservadora y el reporte definitivo de patología informa que el grado histológico es 3 (mal diferenciado), debe explicársele ampliamente a la paciente y realizarse nueva cirugía, para completar la histerectomía y salpingooforectomía faltantes.

Segunda mirada

Es la laparaotomía que se realiza en pacientes asintomáticas que tuvieron cirugía inicial óptima, completaron la quimioterapia planeada y en quienes el Ca 125 y el estudio imagenológico son negativos.

Así, el objetivo es definir la respuesta al tratamiento. Su implementación no se encuentra estandarizada. Cuando se practica, se realiza 6 a 8 semanas después de haber terminado la quimioterapia.

Puede no ser necesaria en estados tempranos. En estados III y IV, representa una opción para determinar la conducta a seguir, aunque hay controversia sobre su valor terapéutico.

En pacientes con un alto riesgo de recurrencia tales como gran volumen tumoral inicial, volumen residual final mayor de 2 cm, tipo y grado histológico desfavorables, puede considerarse en junta de decisiones la realización de la cirugía de segunda mirada.

Es condición para realizar este procedimiento, la posibilidad de administrar una segunda línea de tratamiento adyuvante.

Cirugía de intervalo

Se define como aquella cirugía realizada en pacientes después de dos o tres ciclos de quimioterapia, para lograr remover la mayoría de tumor y/o enfermedad metastásica, residual después de la cirugía inicial. Considerando que en cáncer avanzado de ovario se logra una citorreducción óptima solo en un 35% de los casos, la cirugía de intervalo nos permitirá en muchos casos una citorreducción óptima antes de continuar la quimioterapia para lograr mejores respuestas.

Citorreducción secundaria

Se define como aquella cirugía realizada en pacientes en quienes hay persistencia de enfermedad luego de completar la quimioterapia planeada o en aquellas pacientes que presentan recaída de la enfermedad.

Cirugía paliativa

Es aquella que se realiza en pacientes que manifiestan síntomas de progresión de la enfermedad, como obstrucción gastrointestinal, y en quienes se busca mejorar la calidad de vida.

Quimioterapia

Las modalidades de quimioterapia en cáncer epitelial de ovario son:

• Quimioterapia neoadyuvante
• Adyuvante o complementaria
• De segunda y tercera línea
• De consolidación
• Quimioterapia de alta dosis

Quimioterapia neoadyuvante

Se administran 2 o 3 ciclos de quimioterapia, antes de llevar a laparotomía a una paciente con cáncer de ovario avanzado, que se considera inicialmente inoperable. Aunque su uso es limitado, se considerarían pacientes con alto riesgo de coagulopatía postoperatoria, aquellas con ascitis extensa, severa malnutrición, edad superior a 75 años.

Quimioterapia adyuvante

Los pacientes con cáncer de ovario estado Ia con grado de diferenciación 2 y 3, estados Ib Ic y IIa recibirán tratamiento quimioterápico con:

Ciclofosfamida 750 mg/m2/día, IV día 1
Cisplatino 75 mg/m2/ día IV día, 1
Repetir cada 21-28 días, por cuatro ciclos.

Los pacientes con estados IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc y IV recibirán el siguiente esquema:

Paclitaxel 175 mg/m2/día, IV, en infusión de 3 horas, día 1.
Cisplatino 75 mg/m2 /día, IV, día 1.
Repetir cada 21-28 días, por seis ciclos.

Los pacientes podrán recibir carboplatino en reemplazo del cisplatino de acuerdo a las indicaciones clínicas de cada caso, ajustando la dosis a la función renal.

El uso de medicamentos de segunda línea se decidirán en junta multidisciplinaria, teniendo en cuenta tasa de respuesta, calidad de vida y costo-efectividad del tratamiento.

Se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. Si no hay respuesta, o si existe recaída antes de los seis meses de haber terminado el último ciclo de quimioterapia se administra quimioterapia paliativa, si es posible previa cirugía citorreductora secundaria, con esquema de segunda línea que se define en junta multidisciplinaria.
2. Si existe recaída después de seis meses de haber terminado la quimioterapia se podrá administrar uno de los medicamentos ya utilizados. No hay beneficio en estos casos en particular de utilizar múltiples compuestos, comparado con los resultados obtenidos con monoterapia.
3. Si existe recaída única y exclusivamente bioquímica se toma una de dos alternativas: observación o manipulación hormonal con antiestrógenos.

Quimioterapia de alta dosis

Se trata de utilizar fármacos a dosis 3 a 5 veces mayores de las comúnmente empleadas, según lo permite la toxicidad. Se emplean factores hematopoyéticos estimulantes de colonias y células progenitoras periféricas. Hace parte de esta modalidad de intensificación de dosis la quimioterapia intraperitoneal. No está estandarizado su uso como quimioterapia primaria o en casos de rescate y solo se utiliza bajo el marco de protocolos de investigación.

Radioterapia

Es una alternativa, como parte del tratamiento adyuvante en casos de cáncer de ovario temprano que requieran tratamiento complementario y en los cuales estuviese contraindicada la quimioterapia, por condiciones clínicas de la paciente o en casos de no aceptación expresa por parte de la paciente.

También hay estudios en los cuales se acepta la radioterapia en protocolos de investigación, para consolidación en estados avanzados, con evidencia de enfermedad microscópica o segunda mirada negativa.

Algoritmos de Manejo

Cáncer de ovario temprano

Grupo de bajo riesgo

• Enfermedad confinada a un ovario (Estado Ia )
• Histología: bien diferenciada. (Grados 1)
• Cápsula intacta.
• Sin adherencias ni tumor extraquístico.
• Sin ascitis.
• Citologías negativas.

En este grupo no se emplea quimioterapia adyuvante ya que su supervivencia es mayor del 90%.

Si hay deseo de fertilidad, se puede considerar ooforectomía unilateral, pero el resto de la cirugía debe ser completa, tal como se describió anteriormente.

Si no hay deseo de fertilidad se debe practicar cirugía completa.

Grupo de alto riesgo

• Diseminación extra ovárica
• Grado histológico 3
• Cápsula rota
• Adherencias densas
• Tumor extraquístico
• Histología adversa (células claras, de Brenner y tumor indiferenciado)

Considerando que este grupo tiene un 30 a 40% de riesgo de recaída y un 25 a 30% mueren en los primeros 5 años, se recomienda administrar quimioterapia adyuvante.

El tratamiento óptimo de quimioterapia no está establecido. Se pueden utilizar esquemas con cisplatino paclitaxel por 3 a 4 ciclos, paclitaxel/carboplatino por 3 ciclos o cisplatino/ paclitaxel por 6 ciclos.

Cáncer de ovario avanzado (Estado II, III, IV)

Se pueden presentar 2 situaciones

1. Citorreducción óptima (volúmen residual menor de 2 cm)

El esquema de quimioterapia adyuvante es paclitaxel/platino, por 6 ciclos. Si no hay evidencia de enfermedad, la paciente puede considerarse para laparotomía de segunda mirada u observación, con seguimiento de CA 125. Las tres opciones después de la segunda mirada ya fueron descritas. Si hay “second look” negativo se considera observar vs tratamiento de consolidación. Si la segunda mirada muestra enfermedad microscópica se puede considerar quimioterapia de alta dosis vs quimioterapia intraperitoneal. Y si se evidenció enfermedad macroscópica mayor de 5 mm, la paciente pasa a terapia de investigación o cuidados paliativos.

2. Citorreducción subóptima (volumen residual mayor de 2 cm)

a. Enfermedad “no voluminosa” enfermedad tumoral residual no resecable pero sin grandes volumenes tumorales)

Quimioterapia adyuvante: paclitaxel/platino 6 ciclos. Si al terminar los 6 ciclos se revalúa y no hay evidencia de enfermedad, pasa a segunda mirada e igual que en el caso anterior.

b. Enfermedad “voluminosa” (enfermedad tumoral irresecable, con grandes volumenes tumorales)

Recibe paclitaxel/platino, 3 ciclos. Pasa a cirugía de intervalo, recibe 3 ciclos adicionales de paclitaxel/cisplatino y luego existen 2 alternativas Si no se evidencia enfermedad, se practicaría una segunda mirada.

Si se considera que después de la laparotomía de intervalo y 3 ciclos adicionales de quimioterapia hay progresión de la enfermedad, entraría en protocolos de investigación o cuidados paliativos.

Enfermedad recurrente

Si esta ocurre dentro de los seis meses de haber terminado el tratamiento con platino, es señal de mal pronóstico y se considera refractaria a los derivados del platino. Si no ha recibido paclitaxel en el tratamiento inicial, se le puede administrar como tratamiento de segunda línea al igual que etopósido oral, adriamicina liposomal, gemcitabina o topotecan. También, si la actividad tumoral se manifiesta después de seis meses de haber terminado el tratamiento, la quimioterapia se debe reiniciar con uno de los medicamentos a los que respondió inicialmente. Y si solo se documenta una actividad bioquímica sin demostrar masa alguna se podrá tratar la paciente con tamoxifeno.

Seguimiento

Citas periódicas de control cada 3 meses por 2 años, luego cada 6 meses; en caso de antecedente de cáncer de ovario temprano se pueden espaciar las visitas cada 4 meses por 2 años y luego cada 6 meses a 1 año. En cada visita médica se realiza un examen clínico completo y metódico. Otros estudios se ordenarán de acuerdo al cuadro clínico e incluyen anualmente radiografía de tórax, citología vaginal y ecografía abdomino-pélvica.

Los marcadores tumorales se solicitarán en cada visita si estuvieron elevados en el perioperatorio.

 

Lecturas Recomendadas

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• 2. BEREK JS. EPITHELIAL OVARIAN CANCER. En: Practical Gynecologic Oncology. Berek JS Hacker NF (eds). William and Wilkins, Baltimore, Maryland, p 327-75, 1994
• 3. BOLLIS G, VILLA A, GUARNERIO P, ET.AL. Survival of women with advanced ovarian cancer and complete pathologic response at second look laparotomy. Cancer 77:128-31, 1996
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• 7. DUNTON CJ. New Options for the treatment of Advanced Ovarian Cancer. Semin Oncol 24 (Suppl S) 24:SS2-SS11, 1997.
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Referencias

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