Cáncer de Esófago

Epidemiología

La incidencia del cáncer de esófago varía en una amplia distribución mundial, según la región geográfica, el estrato socioeconómico y las características étnicas, con altas tasas de incidencia en países como China e Irán.

Estimativos mundiales indican que el cáncer esofágico es la séptima neoplasia más frecuente en el mundo, precedida tan sólo por carcinomas de estómago, pulmón, seno, colon, cuello uterino y orofaringe. En el Instituto Nacional de Cancerología, el cáncer de esófago ocupa el sexto lugar en frecuencia de neoplasias malignas en el hombre y el duodécimo lugar en la mujer.

Etiopatogenia

La célula y la biología molecular del carcinoma de esófago

Los genes alterados en las células de cáncer se pueden clasificar según tengan influencia positiva o negativa sobre el crecimiento celular. Los positivos son protooncogenes; una vez activados, un único alelo alterado es suficiente para transformar células y se consideran dominantes en su acción. Los mecanismos de activación son: mutación, amplificación y translocación. Estos genes también se codifican para factores de crecimiento y sus receptores. Los negativos se llaman genes supresores.

Factores de crecimiento y receptores

Los factores de crecimiento ejercen sus propias acciones por uniones específicas a receptores celulares; una señal se traduce del espacio extracelular al citoplasma, con fosforilación del receptor. Esto dispara una cascada de eventos que incluyen la unión de otras moléculas a los receptores y la activación de la proteína C quinasa, iniciando la célula el ciclo celular.

Se denomina crecimiento autocrino cuando el factor de crecimiento expresa su propio receptor y las células tienen las siguientes características:

• Secretan un factor de crecimiento activo
• Presentan aumento de la proliferación cuando se exponen al factor.
• Los anticuerpos que se unen al receptor bloquean el crecimiento.

Cuando se estimulan células vecinas, se denomina crecimiento paracrino

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Epidermic growth factor receptor)

Los productos de los oncogenes que fosforilan los residuos de tirosina (tirosina quinasa) están implicados en las neoplasias inducidas por retrovirus. El EGFR se expresa por las células del carcinoma de esófago, tanto en el DNA como en el RNA ; a mayor nivel, superviviencia mas corta. Los receptores para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas se expresan en el 74% de los pacientes con cáncer de esófago.

Oncogenes dominantes

 La amplificación del hst-1 y del int-2 localizados en el cromosoma 11 ocurre en el DNA de los pacientes con cáncer de esófago.

Genes de supresión tumoral

Como ambas copias deben eliminarse, el gen de supresión tumoral se llama recesivo.

p53

Este gen codifica una fosfoproteína ácida de 375 aminoácidos que forma complejos con proteínas del huésped. El tipo salvaje del p53 es dominante sobre el mutante y suprime el fenotipo transformado; así, la ausencia o inactivación del tipo natural de p53 contribuye a la transformación.

El p53 tiene dos tipos de mutaciones:

1. Transición, donde una purina es substituida por una purina o una pirimidina por una pirimidina.
2. Transversión, donde una purina es substituida por una pirimidina y viceversa. Estas mutaciones son frecuentes en el cáncer de esófago; el epitelio de Barrett es un proceso proliferativo multiclonal. Por lo tanto, la identificación de mutaciones en el p53 en el epitelio de Barrett es un marcador independiente de riesgo.

Cuadro Clínico

Los pacientes con tumores pequeños son asintomáticos. En pacientes con tumores avanzados, el síntoma más frecuente es la disfagia, inicialmente para sólidos y posteriormente también para líquidos. Desafortunadamente, es un síntoma relativamente tardío. Además, el paciente puede presentar pérdida de peso, sialorrea, disfonía, tos secundaria a broncoaspiración o a la presencia de fístula esófago-traqueal, dolor torácico y, menos frecuentemente, sangrado. Puede existir también epigastralgia o sensación de cuerpo extraño retroesternal. La odinofagia es poco frecuente.

Clasificación histopatológica

Existen dos tipos histológicos principales: el carcinoma escamocelular y el adenocarcinoma.

El carcinoma escamocelular (o escamoso) se presenta más frecuentemente entre la sexta y la octava décadas de la vida, especialmente en personas de raza negra, estrato socioeconómico bajo y fumadores o consumidores frecuentes de alcohol. Cuando hay concomitancia en el consumo de tabaco y alcohol la frecuencia de esta neoplasia es aún mayor.

Existen además patologías predisponentes para el desarrollo de carcinoma esofágico: quemadura por cáusticos, tilosis palmar y plantar, síndrome de Plummer-Vinson, acalasia, antecedente de carcinomas de la cavidad oral, lengua o hipofaringe. La baja ingestión de proteínas, minerales y vitaminas, junto con el consumo de nitratos, parece tener influencia en el desarrollo del carcinoma de esófago. Aparentemente, también hay relación con la ingestión crónica de alimentos y líquidos calientes y una mala higiene dental. También, se registra asociación etiológica con el megaesófago por enfermedad de Chagas.

 El adenocarcinoma está directamente relacionado con la presencia del esófago de Barrett, secundario a reflujo gastroesofágico. Este tipo histológico está en aumento en Norteamerica y Europa. En nuestro país también es evidente un incremento en la incidencia del adenocarcinoma primario de esófago. El adenocarcinoma, a diferencia del carcinoma escamocelular, es más frecuente en las personas de raza blanca.

La Organización Mundial de la Salud establece la siguiente clasificación del cáncer de esófago:

Tumores Epiteliales

Carcinoma escamoso

Carcinoma escamoso in situ
Y Carcinoma escamoso invasor

– Bien diferenciado
 – Moderadamente diferenciado
– Mal diferenciado: célula grande, célula pequeña

Fusocelular (pseudosarcomatoso)
Carcinoma basaloide

Adenocarcinoma

– Bien diferenciado
– Moderadamente diferenciado
– Mal diferenciado

Otros

Carcinoma mucoepidermoide de bajo y alto grado

 Carcinoma adenoescamoso

– Bien diferenciado
– Moderadamente diferenciado
 – Mal diferenciado

 Carcinoma neuroendocrino

– Célula pequeña
– Célula intermedia
– Y Célula grande Carcinoide
– Típico
– Atípico

Tumores no epiteliales
Sarcomas
Hematolinfoides
Melanomas
Metastásicos

Factores Predictores de Pronóstico

El pronóstico del cáncer de esófago es ominoso, con muy bajas tasas globales de supervivencia a 5 años, usualmente inferiores a 10%. Estas tasas son significativamente mejores en el Japón, alrededor de 40%.

La ausencia de serosa y la estrecha relación anatómica con otros órganos mediastinales facilita la extensión del cáncer del esófago a los órganos vecinos. El drenaje linfático del esófago es rico, de fácil flujo, tanto en sentido cefálico como hacia el abdomen, y son bien conocidos los fenómenos de la extensión tumoral a la submucosa y de las metástasis ganglionares a distancia.

Existen factores pronósticos plenamente establecidos y otros recientemente reconocidos.

– Factores establecidos:

Tipo histológico
Grado histológico
Profundidad de invasión
Metástasis linfáticas y a distancia

 – Factores recientemente reconocidos:

Contenido y ploidia del DNA
Tasa de proliferación celular
Oncogenes y genes supresores de tumor
Proteínas receptoras

Diagnóstico

El diagnóstico y la estadificación se efectúan por métodos clínicos y paraclínicos.

 Clínica.

La historia clínica es de mucho valor, pues el examen físico como tal usualmente no aporta datos, excepto en los casos de neoplasias muy avanzadas, en los cuales generalmente existe algún grado de desnutrición. Se debe hacer énfasis en la historia familiar, los hábitos alimentarios y el consumo de cigarrillo y alcohol.

Siempre se debe efectuar una valoración nutricional completa y en presencia de desnutrición moderada o severa está indicado el soporte nutricional enteral y/o parenteral previo a iniciar tratamiento. El soporte se continúa como parte integral del manejo, tanto en las etapas postoperatorias intrahospitalarias como en las ambulatorias.

 Los candidatos a cirugía deben ser sometidos, a rigurosa valoración cardiopulmonar. Imagenología. El esofagograma con bario es un estudio complementario importante en la evaluación de tumores avanzados. Proporciona información acerca de la longitud del tumor, del compromiso real de la luz esofágica y de la pérdida del eje esofágico.

La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen superior es útil para definir infiltración a órganos mediastinales tales como aorta, pericardio, pleura y árbol traqueo-bronquial (T), al igual que compromiso pulmonar y hepático (M), y compromiso ganglionar (N).

La ultrasonografía endoscópica (USE) es un método de especial valor y de creciente utilización. Permite definir en forma detallada el grado de penetración en la pared esofágica y la presencia de ganglios periesofágicos comprometidos. No es útil para detectar ganglios metastásicos a distancia, tales como los de la región del tronco celíaco.

Endoscopia.

Todo paciente con sospecha de carcinoma esofágico debe ser sometido a una endoscopia digestiva alta, con toma de biopsias. Concomitantemente, puede hacerse citología con balón o cepillado. Los hallazgos endoscópicos brindan información sobre el tamaño del tumor, para efectos de estadificación.

La broncoscopia está indicada en tumores del tercio medio del esófago, para descartar compromiso traqueobronquial.

La toracoscopia no es un método indispensable para el estudio del paciente con carcinoma de esófago. Sin embargo, resulta útil para la detección de ganglios periesofágicos, metástasis pulmonares y compromiso de la pared esofágica. Es decir, permite evaluar la diseminación local y a distancia de la enfermedad. En el Instituto Nacional de Cancerología no la utilizamos de rutina.

 La laparoscopia proporciona información acerca del compromiso metastásico hepático, de ganglios linfáticos del tronco celíaco, y especialmente del compromiso peritoneal, el cual no es detectable por TAC ni otros métodos diagnósticos. En casos seleccionados la practicamos, específicamente en pacientes que ingresan a protocolos de neoadyuvancia.

Diagnóstico diferencial entre carcinoma de esófago y carcinoma gástrico. Para diferenciar un adenocarcinoma primario de esófago de uno gástrico con compromiso esofágico se deben tener en cuenta los siguientes criterios, basados en datos radiológicos, endoscópicos, operatorios y patológicos:

• Presencia de epitelio de Barrett aledaño al tumor.
• 75% o más del volumen tumoral comprometiendo el esófago.
• Compromiso gástrico mínimo.
• Compromiso directo de tejidos periesofágicos.
• Síntomas clínicos de obstrucción esofágica (disfagia).

Estadificación

Se utiliza la clasificación TNM de la UICC (1998):

T: Tumor primario.

Tis: Tumor in situ, que no sobrepasa la membrana basal (algunos prefieren llamarlo “displasia de alto grado” para evitar sobretratamiento de estos casos)

T1: Tumor invade la lámina propia, muscularis mucosa o submucosa
 T2: Tumor invade la muscularis propia
T3: Tumor invade el tejido periesofágico (adventicia)
T4: Tumor invade estructuras adyacentes
N: Nódulos linfáticos regionales
N0: No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales
N1: Presencia de metástasis linfáticas regionales

M: Metástasis a distancia

M0: No hay metástasis a distancia
M1: Metástasis a distancia

 Tratamiento

La elección del tratamiento se basa en la localización y el estado clínico. Desafortunadamente, cuando se presenta disfagia severa y el paciente busca atención médica ya se encuentra infiltrada la pared esofágica en más del 60% de su circunferencia y el tumor ha alcanzado gran tamaño. Es así como la longitud tumoral promedio de los pacientes que consultan al Instituto Nacional de Cancerología es de 7,6 cm. Por este motivo, la mayoría son apenas susceptibles de tratamiento paliativo.

Cirugía.

La cirugía es la modalidad terapéutica primaria en el carcinoma esofágico. Sin embargo, los resultados son satisfactorios sólo en pacientes con lesiones tempranas. En los carcinomas avanzados, el tratamiento quirúrgico usualmente es apenas de tipo paliativo.

En los pacientes sometidos a resección, las tasas de supervivencia global a 5 años son del orden de 5 a 20%, con mortalidad operatoria de 5-15%.

 Radioterapia.

El objetivo de la radioterapia preoperatoria es reducir el tamaño tumoral, controlar la extensión local del tumor antes de a la cirugía, y disminuir el riesgo de diseminación en el momento de la manipulación quirúrgica.

A pesar de las tasas de respuesta reportadas, de 60-70%, la radioterapia no ha mejorado significativamente la supervivencia, aunque los resultados de los estudios aleatorizados sugieren que la radioterapia previa a la cirugía ofrece un pequeño beneficio. Muchos autores estan convencidos de sus ventajas, por lo que se hace necesario realizar más investigaciones.

El papel de la radioterapia postoperatoria es destruir las células que pueden quedar en el margen residual, después de practicar la resección; la manipulación quirúrgica del tumor y de los tejidos adyacentes puede causar siembras del tumor. La radioterapia postoperatoria puede controlar esta situación. La indicación más precisa es la presencia de márgenes positivos detectados después de la resección. Los márgenes pueden ser marcados con “clips” en el momento de la cirugía, para permitir que la radioterapia sea dirigida al sitio preciso.

La mayoría de los pacientes que reciben radioterapia con intención curativa tienen algún tipo de respuesta, pero esta tiende a ser de corta duración, en promedio 3 meses, con una supervivencia a tres años menor del 10%.

La radioterapia ha progresado en los últimos años; sin embargo, la dosis total y fraccionamientos no se han establecido con exactitud. Tampoco se puede expresar en este momento el beneficio real de la terapia intraluminal (braquiterapia).

Quimioterapia.

Como terapia única, los agentes citotóxicos han producido una respuesta clínica definida, con disminución de más del 50% del tamaño del tumor entre 6 y 42% de los casos, dependiendo del medicamento utilizado. El tratamiento sistémico es necesario, si se tiene en cuenta la diseminación temprana de la enfermedad. Actualmente los mejores resultados se obtienen con la combinación de citotóxicos.

Desafortunadamente aun no se ha documentado su impacto sobre la supervivencia y los datos actuales muestran cifras de supervivencia postoperatoria similares en pacientes manejados con o sin quimioterapia neoadyuvante, y en cambio su aplicación sí puede demorar la práctica de la cirugía. Sin embargo, es lógico pensar que la utilización precoz de quimioterapia debería ser útil, dada la alta incidencia de metástasis a distancia que ocurre en el cáncer de esófago.

 Quimio-radioterapia neoadyuvantes

Las bases clínicas y paraclínicas del uso concomitante de la quimioterapia y la radioterapia fueron descritas por Harris y Mastrangelo en 1991. El control local por métodos quirúrgicos es difícil por la anatomía del mediastino (con estructuras vitales muy cercanas al esófago).

Por lo anteriormente expuesto, se han diseñado modalidades terapéuticas de tipo neoadyuvante, con quimioterapia y radioterapia, las cuales se encuentran en estudio. Los objetivos de este tipo de tratamiento son mejorar tanto el control local como el de las metástasis a distancia.

Los resultados reportados indican que con el tratamiento neoadyuvante la operabilidad aumenta hasta el 95%, con una resecabilidad de 84% y una respuesta completa en 24% de los casos. En cuanto a la supervivencia, se han reportado cifras de 57% a 2 años y 34% a 5 años, superiores a las obtenidas con cirugía sola, con cifras de 32% y 17% respectivamente.

Tratamiento por estados

La intención del tratamiento del cáncer de esófago para los estados 0, I y II es la curación. El tratamiento primario es la resección quirúrgica.

Para algunos estados II existe evidencia de que la combinación de quimioterapia con radioterapia concurrentes puede ser tan efectiva como la cirugía. En estos casos se utilizan dos ciclos de la combinación de 5 FU con cisplatino.

La intención del tratamiento para los estados III, IV y para casos de carcinoma esofágico recurrente, es meramente paliativa.

Tratamiento Interdisciplinario

La elección del tratamiento se basa en la localización, el estado clínico del tumor y en el estado funcional del paciente. Un principio básico es reconocer que frecuentemente ya es una enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, lo cual explica las recaídas cuando es utilizada una sola modalidad de tratamiento.

Tercio superior del esófago

El tercio esofágico superior se extiende desde el músculo cricofaríngeo hasta el nivel del cayado de la aorta. Es decir, hasta 25 cm de la arcada dentaria.

Tis, T1: aquellos pacientes con riesgo quirúrgico elevado se tratan con radioterapia y/ o quimioterapia como tratamiento definitivo. En pacientes con riesgo quirúrgico aceptable y en los que se puedan dejar márgenes quirúrgicos adecuados, se puede practicar esofagectomía transhiatal, con ascenso gástrico al cuello. La mucosectomía es útil en lesiones polipoides o planas y no mayores de 2 cm, siempre y cuando su compromiso sea intraepitelial o de la lámina propia, definido por USE. T2, T3, T4: en estos pacientes se emplea radioterapia y/o quimioterapia como tratamiento definitivo.

(Lea También: Cáncer Gástrico)

Tercio medio del esófago

El tercio medio del esófago se extiende desde el nivel del cayado de la aorta (25 cm) hasta el nivel de las venas pulmonares inferiores (34 cm). Tis: resección endoscópica (mucosectomía) si el tumor es polipoide o plano y menor de 2 cm. Otros Tis, T1, T2: cirugía radical, es decir esofagectomía por tres vías con ascenso gástrico al cuello y disección ganglionar, siempre y cuando las condiciones nutricionales y cardiopulmonares del paciente lo permitan.

Si el riesgo quirúrgico es alto: esofagectomía transhiatal, y/o cirugía videoasistida.

Si hay contraindicación para la cirugía: radio y/o quimioterapia.

Y Si existe la presencia de afagia y contraindicación para cirugía mayor: prótesis esofágica por pulsión o tracción, bajo anestesia general, o tunelización con láser. Si existe contraindicación para anestesia general y presencia de afagia: gastrostomía endoscópica, con dilataciones previas, o gastrostomía quirúrgica con anestesia local, si el tumor no es franqueable por el endoscopio,

T3: está indicada la cirugía, usualmente paliativa, si no hay contraindicación por las condiciones del paciente. En estos casos el abordaje puede ser trashiatal, o ante el riesgo de lesiones de las estructuras vecinas, disección por toracotomía, con incisión posterolateral. La reconstrucción es también por ascenso gástrico al cuello.

T4: quimioterapia y radioterapia neoadyuvante (40-50 Gy), reevaluación y consideración de cirugía.

Tercio distal del esófago

El tercio esofágico distal se extiende desde las venas pulmonares inferiores (34 cm) hasta la unión esofagogástrica (38 a 40 cm).

Tis: resección endoscópica si el tumor es polipoide o plano y menor de 2 cm.

Otros Tis, T1, T2: esofagectomía radical por tres vías o por vía transhiatal, con ascenso gástrico al cuello.

T3, T4: Neoadyuvancia con quimioterapia y radioterapia seguida esofagectomía transhiatal con ascenso gástrico al cuello, similar a lo que se hace en el tercio medio.

En casos de contraindicación para cirugía mayor, colocación endoscópica o quirúrgica (pulsión o tracción, respectivamente) de tubo endoluminal o tunelización con láser y, como último recurso, gastrostomía.

Disección Radical de Ganglios Linfáticos

El drenaje linfático del esófago es bastante complicado, ya que compromete órganos vitales del cuello, mediastino y abdomen. Esto ha llevado a numerosas clasificaciones de los ganglios linfáticos. La primera la realizó Rouviére en 1932; posteriormente Haagensen acuñó el término canales linfáticos recurrentes, siendo estos reconocidos posteriormente como los ganglios más importantes en la cirugía del esófago:

1. Ganglios linfáticos de la vena yugular interna
2. Ganglios traqueales laterales derechos e izquierdos
3. También, los Ganglios traqueobronquiales
4. Ganglios posteriores del pedículo vascular derecho
5. Ganglios linfáticos mediastinales posteriores
6. Y los Ganglios linfáticos cardiales.

 Por la magnitud de la cirugía y la alta morbimortalidad:

Aún sin disección ganglionar en cáncer de esófago, la disección de ganglios no se convirtió en tópico de importancia hasta hace 2 décadas. La justificación de este tipo de cirugía se basó en los patrones de recurrencia del cáncer de esófago, ya que en estudios retrospectivos la recurrencia se observó relacionada con la extensión de la resección original.

En el trabajo de Isono se encuentra que en pacientes con tumores del esófago torácico e inferior la recidiva en ganglios cervicales se presentó en un tercio de los pacientes; el compromiso ganglionar se relaciona con la profundidad del compromiso tumoral de la pared del esófago; los ganglios cervicales más comprometidos son los relacionados con los nervios laríngeos recurrentes y los ganglios cervicales profundos.

En el mediastino, el compromiso de los ganglios se relaciona con la localización del tumor y en el abdomen los ganglios comprometidos se localizan principalmente en el cardias y curvatura menor, en la gástrica izquierda y en el tronco celiaco. Podemos decir, entonces que el estudio de los ganglios de la disección de tres campos ha permitido entender las vías y los patrones de diseminación linfática del cáncer de esófago Esta disección sistematizada comenzó en dos campos (toracoabdominal) y posteriormente en tres campos (cervical y toracoabdominal).

Desde 1980 los cirujanos japoneses:

Han usado una esofagectomia radical extendida combinada con linfadenectomia cervical bilateral, mediastinal y abdominal (la llamada linfadenectomía de 3 campos) para obtener la estratificación patológica precisa del tumor; un estudio multiinstitucional en ese país demostró aumento en la superviviencia.

Entre los cirujanos occidentales ha existido un gran pesimismo con respecto al manejo del cáncer de esófago y han hecho uso limitado de la disección en tres campos, situación que se explica por la clasificación previa del TNM en donde la presencia de ganglios cervicales era considerada como M1. Pero uno puede también asumir que es una diseminación regional y por lo tanto controlable.

Los primeros resultados han sugerido la eficacia de la disección en tres campos en el aumento de las tasas de supervivencia, por la cual se promueve la extensión de está técnica en el mundo occidental. Aún cuando la mortalidad de este procedimiento es aceptable, la morbilidad es cuestionable. La mortalidad es igual o mejor a las reportadas con otras esofaguectomias.

En la evaluación de los diferentes estudios existentes donde los controles son históricos, se ha observado que las tasas de supervivencia son significativamente mejores en los pacientes con disección de tres campos, comparado con aquellos con disección de dos campos.

Para optimizar la disección ganglionar se dividieron los pacientes por localización y se estudió la frecuencia del compromiso ganglionar. De los diferentes estudios se pueden concluir:

1. Los tumores del tercio inferior rara vez producen metástasis al cuello por lo cual se podría omitir en este caso su disección.
2. Los tumores del tercio superior rara vez producen metástasis a ganglios abdominales, por lo cual se podría omitir su disección

Seguimiento

Los pacientes con carcinoma esofágico temprano tratados con resecciones esofágicas, deben ser seguidos endoscópicamente con toma de biopsias de las lesiones que aparezcan sospechosas.

En aquellos casos en que se ha realizado mucosectomía endoscópica deberá practicarse, además de la visión endoscópica, tinción de la mucosa con coloraciones vitales con lugol.

Los pacientes tratados por lesiones avanzadas deben someterse a controles clínicos periódicos, cada 3 meses durante el primer año, y luego cada 6 meses. Los exámenes paraclínicos estarán indicados de acuerdo a las manifestaciones clínicas del paciente y según el criterio médico.

Lecturas Recomendadas

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