Intoxicación por Calcioantagonistas

5.10 Calcioantagonistas 

Fabio de Jesús Alzate García. Médico y Cirujano. Universidad de Antioquia Especialista en Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Docente de Farmacología y Toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación Universitaria Remington, Medellín Toxicólogo Clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Miembro de la Junta directiva de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana-ATCC

Jorge Alonso Marín Cárdenas. Médico especialista en Toxicología Clínica Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Toxicólogo Clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Docente de Farmacología Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín Docente de Farmacología y Toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación universitaria Remington, Medellín Presidente de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC –

María Gabriela García Orjuela. Médica y Cirujana. Universidad Pontificia Bolivariana. Residente de tercer año de Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia. Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana.

Generalidades 

Los calcioantagonistas son un grupo de medicamentos cardiovasculares ampliamente usados. Representan el grupo de los xenobióticos más ampliamente relacionados con fatalidades secundarias a su sobredosis1,2. Los calcioantagonistas pueden clasificarse según su estructura química:

• Fenilalquilamina (verapamilo)
• Benzotiazepina (diltiazem)
• Dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, nicardipina, nifedipino, nimodipino)
• Diarilaminopropilamina éter (bepridil,ya retirado del mercado por prolongación del QTc)

Pero frecuentemente se clasifican en dos grandes grupos: dihidropiridinas y no dihidropiridinas (verapamilo y diltiazem)1.

Farmacocinética1,2 

1. Absorción: 

• Todos los calcioantagonistas tienen buena absorción gastrointestinal
• Tienen alto metabolismo hepático de primer paso principalmente a través del citocromo CYP3A4. Por lo que su biodisponibilidad es baja
• Su efecto se inicia en general en 30 a 60 minutos, con excepción de las presentaciones de liberación extendida.

2. Distribución: 

• Todos tienen alta unión a proteínas plasmáticas (70 – 98%)
• Tienen alto volumen de distribución: amlodipino 21 L/Kg, verapamilo 5.5. L/Kg, diltiazem 5.3 L/Kg
• La vida media de eliminación varía desde 1.3 hasta 64 horas.

3. Metabolismo: 

• El verapamilo sufre N-desmetilación, formando un metabolito activo llamado norverapamilo. El cual representa el 20% de la actividad del componente parental y tiene una vida media aproximada de 10 horas
• El diltiazem sufre desacetilación a desacetildiltiazem, metabolito mínimamente activo, con eliminación biliar
• Los metabolitos de las dihidropirimidinas tienen actividad débil o son inactivos.

4. Excreción: 

• Principalmente renal
• Un pequeño porcentaje es eliminado en la orina sin cambios.

Mecanismo de acción 

El mecanismo de acción es común para todos los calcio antagonista y consiste básicamente en la inhibición de los canales de calcio voltaje dependientes tipo L (“long-acting”). Los cuales se encuentran principalmente en el miocardio y musculo liso vascular, estos canales producen normalmente un aumento del calcio intracelular y por lo tanto favorecen la contracción cardiaca1,2.

Cada grupo de los calcioantagonistas se une a una región ligeramente diferente  de la subunidad α1c del canal de calcio, teniendo diferentes afinidades por los distintos tipos de canales de calcio tipo-L y reducen de esta manera el flujo de calcio a través del canal, induciendo inotropismo negativo y vasodilatación.

Los calcio antagonistas también inhiben los canales de calcio tipo-L localizados en los islotes β pancreáticos, disminuyendo la secreción de insulina, resultando en hiperglucemia3,4.

El verapamilo y diltiazem tienen efectos inhibitorios sobre el nodo sinoatrial y atrioventricular, con efecto inotrópico y cronotrópico negativo, por lo que son utilizados para el tratamiento de hipertensión arterial, disminución de la demanda miocárdica de oxígeno, y para el tratamiento de algunas taquiarritmias1,2.

Por el contrario, los dihidropiridinas tienen principalmente su efecto sobre el músculo liso vascular. Siendo vasodilatadores periféricos, por lo que se utilizan para el tratamiento de la hipertensión arterial, profilaxis de migraña, y para el tratamiento del vasoespasmo asociado con hemorragia intracraneal1,2.

Interacciones farmacológicas 

Verapamilo y diltiazem compiten por la CYP3A4, disminuyendo la depuración de varios medicamentos, incluyendo carbamazepina, cisaprida, quinidina, estatinas, ciclosporina, tacrolimus, inhibidores de proteasa, teofilina1,2.

Varios inhibidores de la CYP3A4 pueden aumentar los niveles de calcioantagonistas, pudiendo generar niveles tóxicos, como son cimetidina, fluoxetina, macrólidos, flavonoides en el jugo de toronja1,2.

El verapamilo y diltiazem son considerados inhibidores de la glucoproteína-P, por lo que pueden elevar las concentraciones de medicamentos como ciclosporina y digoxina1,2.

Manifestaciones clínicas 

Las principales manifestaciones de la intoxicación por calcioantagonistas incluyen hipotensión y bradicardia, como resultado de la depresión miocárdica y de la vasodilatación periférica1.

Dentro de las manifestaciones cardiovasculares se encuentra la alteración de la conducción auriculoventricular (AV), ritmo idioventricular, bloqueo cardiaco completo, ritmo de la unión1.

La hipotensión es la manifestación más frecuente así como la más peligrosa para la vida, causada en general por una combinación de los efectos inotrópico negativo, cronotrópico negativo y vasodilatación periférica1. En la intoxicación leve a moderada por dihidropiridinas, puede haber taquicardia refleja, sin embargo, con ingesta de altas dosis, se pierde la selectividad de los receptores, resultando en bradicardia1.

Con la progresión del compromiso cardiovascular, inician síntomas de compromiso del sistema nervioso central, los cuales inicialmente incluyen mareo, fatiga, pudiendo llegar hasta el síncope, alteración del estado de conciencia, coma y muerte súbita1.

Otras manifestaciones poco frecuentes incluyen síndrome de dificultad respiratoria aguda y edema agudo de pulmón1.

Diagnóstico 

El diagnóstico de la intoxicación es clínico, apoyándose en un buen interrogatorio.

A todo paciente con sospecha de intoxicación por calcioantagonistas, se le debe realizar un electrocardiograma de 12 derivaciones, seguido de monitorización cardiaca y hemodinámica continúas1.

Se deben complementar los estudios según los hallazgos del paciente, incluyendo rayos X de tórax, gases arteriales, pulso oximetría, electrolitos y glucemia1,3.

Los niveles séricos de calcioantagonistas no están rutinariamente disponibles en los hospitales y no tienen un papel en el manejo de la intoxicación, por lo que carecen de importancia para el diagnóstico.

El cuadro clínico es similar a la intoxicación por betabloqueadores, una forma para tratar de diferenciarlos es que en la intoxicación aguda por calcioantagonistas se tiende a presentar hiperglicemia y en la intoxicación aguda por betabloqueadores hipoglicemia. Esto es importante porque en el tratamiento de la intoxicación por calcioantagonistas prima la aplicación del calcio sobre el glucagón y en la intoxicación por betabloqueadores prima el glucagón sobre el calcio.

La intoxicación por digoxina u otros glucósidos cardiacos puede manifestarse con sintomatología similar a la producida por los calcioantagonistas. La intoxicación por digoxina se debe sospechar si hay presencia de hipercalemia en presencia de una función renal conservada.

Tratamiento 

Medidas de soporte 

El tratamiento inicial de la intoxicación de calcioantagonistas es de soporte. Incluyendo protección de la vía aérea así como la administración de líquidos endovenosos de 10 a 20 ml/kg, sin exceder 1-2 litros/kg para evitar la sobrecarga hídrica y el edema pulmonar3,4.

Si hay ingestión de presentaciones de liberación inmediata y el paciente llega al servicio de urgencias en la primera hora. Debe realizarse lavado gástrico (desde que no exista contraindicación) por sonda orogástrica y luego puede administrarse una dosis única de 1 gr/kg de carbón activado (ver capítulo de Generalidades de manejo del paciente intoxicado en el Servicio de Urgencias)1.

Con las preparaciones de liberación extendida se debe considerar la irrigación intestinal con polietilenglicol, así el paciente esté asintomático3.

Todo paciente con intoxicación por calcioantagonista, debe considerarse con alto riesgo de sufrir colapso circulatorio súbito1,6. El shock secundario a intoxicación por verapamilo y diltiazem es el resultado de grados variables de toxicidad cardiaca y vasodilatación. El tratamiento puede requerir combinación de vasopresores, inotrópicos y cronotrópicos6. En la intoxicación por dihidropiridinas, la toxicidad resulta principalmente de vasodilatación, por lo que está indicado el manejo con vasopresores inicialmente3.

(Lea También: Paciente Intoxicado por Glucósidos Cardíacos)

Tratamiento específico 

Dentro de los tratamientos específicos para la intoxicación por calcioantagonistas se encuentran la terapia de insulina/dextrosa, calcio, glucagón. Sin embargo, hasta el momento la evidencia que se tiene del uso de cada una de estas terapias es débil6,7.

Atropina 

Tratamiento de primera línea para pacientes con bradicardia sintomática, a dosis de 1 a 2 mg (0.02 mg/kg en niños) cada 2 a 3 minutos hasta una dosis máxima de 3 mg. La atropina se debe suministrar en bolo intravenoso rápido, sin diluir y nunca a dosis inferiores de 0,5 mg en adultos y 0,1 mg en niños, debido a que puede precipitar bradicardia paradójica1,4.

Calcio 

Utilizado para aumentar la concentración de calcio extracelular. Tiene efecto principalmente en el control de la hipotensión, revierte el efecto inotrópico negativo, y los trastornos de conducción cardiaca1. Las presentaciones de calcio son dos principalmente: cloruro de calcio 10% y gluconato de calcio 10%, diferenciándose en las concentraciones de calcio de cada una, debido a que 1 gramo de cloruro de calcio contiene 13.4 mEq de calcio, mientras que 1 g de gluconato de calcio contiene 4.65 mEq.

Las dosis recomendadas son de 13 a 15 mEq de calcio (10 – 20 mL de cloruro de calcio al 10% o 30 – 60 ml de gluconato de calcio al 10%), seguido de bolos repetidos cada 15 a 20 minutos hasta ajustar 3 a 4 dosis o infusión continua de 0.5 mEq/kg/hora de calcio (0.2 – 0.4 ml/kg/hora de cloruro de calcio 10% o 0.6 – 1.2 ml/kg/hora gluconato de calcio 10%1.

Debido a las reacciones locales al ocurrir extravasación, el cloruro de calcio se recomienda administrarlo por catéter venoso central, mientras el gluconato de calcio puede ser administrado por vía periférica1,4.

Glucagón 

Es una hormona polipeptídica producido endógenamente por las células alfa pancreáticas en respuesta a la hipoglucemia y catecolaminas, la cual posee propiedades inotrópicas y cronotrópicas positivas.

La dosis optima aún no se conoce, pero se recomienda una dosis inicial de 5 a 10 mg IV lento en 1 a 2 minutos (50 μg/kg en niños), pudiéndose administrar una dosis adicional de 4 a 10 mg en caso de no obtener mejoría luego de 5 minutos. En caso de ser necesario y contar con la disponibilidad del medicamento se puede dejar una infusión intravenosa de 1-10 mg/h1,8.

Terapia insulina-glucosa 

Esta combinación se considera el tratamiento de elección para los pacientes con intoxicación grave por calcioantagonistas, debido a que ayuda a mejorar el metabolismo del tejido miocárdico a partir del uso de carbohidratos, con impacto sobre la función hemodinámica e inotropismo, así como en el control de la hiperglucemia1,3,4.

Se recomienda iniciar con un bolo de insulina cristalina de 1 U/kg diluido en 0.5 gr/kg de dextrosa. Si la glucemia se encuentra por encima de 300 mg/dl, no es necesario el bolo de dextrosa. Posteriormente se continua con infusión de insulina cristalina de 1 a 2 U/kg/hora en caso de no haber mejoría, junto con una infusión de dextrosa de 0.5 g/kg/hora. Se debe

monitorizar la glucemia cada 15 a 30 minutos, buscando mantenerla entre 100 y 250 mg/dl, y se deben controlar los niveles de potasio cada hora1,3,11.

Emulsión lipídica 

Las emulsiones lipídicas utilizadas para la nutrición parenteral total, se han estudiado ampliamente como antídoto para las intoxicaciones por anestésicos locales, sin embargo, dicha indicación se ha venido ampliando para el manejo de la toxicidad por medicamentos liposolubles, como son los antipsicóticos, calcioantagonistas y betabloqueadores, lo que ha sido soportado por nuevos estudios,9 sin embargo, aún hace falta más evidencia1,10.

Su uso se recomienda principalmente en los pacientes intoxicados con inestabilidad hemodinámica, que no respondan a las medidas de soporte iniciales10. La dosis recomendada es bolo inicial de 1.5 ml/kg al 20%, seguido por una infusión de 0.25 ml/kg/min por 60 minutos. La dosis máxima en 24 horas debe ser menor de 8 a 12 ml/kg1,9.

Inotrópicos y vasopresores 

Las catecolaminas (Dopamina/Norepinefrina) se utilizan cuando las terapias de primera línea fallan (calcio, glucagón, atropina, etc.). En la literatura hay reportes de casos donde se han empleado todos los inotrópicos y vasopresores, pero la eficacia es usualmente inferior a la terapia de primera línea.

Recomendaciones 

La meta del tratamiento debe ser lograr presión arterial sistólica por encima de 100 mm Hg y frecuencia cardiaca por encima de 50 latidos por minuto4. Todo paciente con síntomas o signos de toxicidad debe ser ingresado a una Unidad de Cuidado Intensivo1.

Todo paciente que haya ingerido presentaciones de liberación extendida, debe ser observado mínimo 24 horas debido a la toxicidad de aparición tardía, principalmente en niños donde una dosis muy pequeña e inclusive una sola tableta pueden ser letales1,5.

Dextrosa en concentración superior al 20% debe suministrarse por catéter venoso central.

Todo paciente intoxicado por calcioantagonistas debe ser remitido a valoración y manejo por un médico especialista en Toxicología Clínica, dado la alta probabilidad de complicaciones.

Todo paciente intoxicado por calcioantagonistas en el contexto de un intento de suicidio siempre deberá ser evaluado por médico especialista en Psiquiatría

Referencias

• 1. Jang DH, DeRoos FJ. Calcium Channel Blockers. In: Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, Goldfrank LR, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2015.
• 2. Michel T, Hoffman BB. Treatment of Myocardial Ischemia and Hypertension. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2011.
• 3. Graudins A, Lee HM, Druda D. Calcium channel and beta-blocker antagonist antidotes and adjunct therapies. Br J Clin Pharmacol. 2015;
• 4. Shepherd G. Treatment of poisoning caused by -adrenergic and calciumchannel blockers. Am J Heal Pharm. 2006;63(19):1828–35.
• 5. Olson KR. What is the best treatment for acute calcium channel blocker overdose? Ann Emerg Med; 2013;62(3):259–61.
• 6. Levine M, Curry SC, Padilla-Jones A, Ruha AM. Critical care management of verapamil and diltiazem overdose with a focus on Vasopressors: A 25- year experience at a single center. Ann Emerg Med; 2013;62(3):252–8.
• 7. St-Onge M, Dubé P-A, Gosselin S, Guimont C, Godwin J, Archambault PM, et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926–44.
• 8. Bailey B. Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdoses: a systematic review. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41(5):595–602.
• 9. Sebe A, Dişel NR, Açıkalın Akpınar A, Karakoç E. Role of intravenous lipid emulsions in the management of calcium channel blocker and β-blocker overdose: 3 years’ experience of a university hospital. Postgrad Med. 2015;127(2):119–24.
• 10. Lam SHF, Majlesi N, Vilke GM. Use of Intravenous Fat Emulsion in the Emergency Department for the Critically Ill Poisoned Patient. J Emerg Med. 2016;(January 1996):1–12.
• 11. Woodward C, Pourmand A, Mazer-Amirshahi M. High dose insulin therapy, an evidence based approach to beta blocker/calcium channel blocker toxicity. Daru. 2014;22(1):36.