Timia, Trastornos de la Conducta Alimentaria

El papel de la 5-HT en la regulación de la timia ha sido demostrado: su disminución coincide con sintomatología depresiva. Experimentalmente se ha comprobado que una dieta libre de triptofano al cabo de las 5 horas de la ingesta y coincidiendo con el pico plasmático más bajo de este aminoácido, produce un estado depresivo moderado en voluntarios sanos.

En pacientes con depresión endógena se constata disminución del triptofano libre plasmático con triptofano total normal. El cociente triptofano/aminoácidos neutros competitivos (tirosina, fenilalanina, leucina, isoleucina, valina) se halla generalmente disminuido. La hipofunción serotoninérgica en los estados depresivos es avalada por la disminución de la presencia del A5HIA en líquido cefalorraquídeo.

El resultado de la acción de los receptores serotoninérgicos centrales que median la respuesta al estímulo presináptico se infiere del dosaje de la capacidad de unión (Bmax) y de la velocidad de disociación de estos receptores en las plaquetas periféricas (CD=Vmax). En estados depresivos la recaptación de 5-HT está disminuida debido a la disminución de la Vmax.

El rol de la serotonina en los trastornos por ansiedad (Alteración de sus niveles con repercusión sobre receptores específicos) es factor reconocido en todos los cuadros patológicos cuyo sustrato es la ansiedad.

Efectos sobre el apetito.

La 5-HT es el principal mediador inhibidor del núcleo hipotalámico ventro-medial que regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente específico para los hidratos de carbono, necesitando de cofactores centrales y periféricos para actuar sobre los otros nutrientes (proteínas y lípidos).

La hiperserotoninergia produce anorexia y la hiposerotoninergia conduce comprobadamente a un aumento de peso. A pesar de ello los agonistas con acción directa 5-HT1A producen hiperorexia, disminuyendo la liberación de 5-HT. Esto puede ser la causa de la anorexia en la depresión. La disminución de A5HIA en LCR es marcador de rasgo de todas las disorexias (anorexia-bulimia-alcoholismo). (Lee también: Apetito: Regulación Central y Periférica)

Sueño.

La 5-HT es el mediador responsable de las fases III y IV de sueño lento. El ritmo sueño-vigilia está regulado por el balance adrenérgico-serotoninérgico, siendo la noradrenalina la responsable del despertar y del mantenimiento de la vigilia.

La disminución de la latencia REM, característica de los estados depresivos, se debe a un disbalance serotoninérgico-colinérgico.

Funciones neuroendócrinas.

La 5-HT es uno de los principales neurotransmisores de tres importantes núcleos hipotalámicos: el núcleo supraquiasmático (del cual depende la sincronización de todos los ritmos circadianos endógenos), y los núcleos ventromedial y paraventricular (de los cuales depende la regulación del balance energético).

Influye también en la regulación inhibitoria o estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.

Regulación termo-nociceptiva.

La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia según el receptor estimulado. El 5-HT1 produce hipotermia y el 5-HT2 hipertermia. En el sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura coincidente con la aparición del pico máximo de secreción de hormona de crecimiento.

La 5-HT es un neuromodulador nociceptivo importante. El receptor 5-HT1A facilita el reflejo nociceptivo, cuyo mantenimiento depende del receptor 5-HT1B/D. El receptor 5-HT3 también produce analgesia por estimulación de GABA. El efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos (especialmente amitriptilina) se debe a un agonismo de acción serotoninérgico-adrenérgico.

Receptores.

Se recalca siempre que el papel un poco ambiguo y aun a veces contradictorio de la 5-HT en las diversas funciones fisiológicas y patológicas fue lo que llevó a suponer la existencia de diversos receptores que ante el mismo estímulo (5-HT) serían capaces de ejercer distintas respuestas. Se han descrito 7 tipos de receptores, con subtipos específicos para cada uno, tratándose de receptores metabotrópicos.

Los receptores, una vez activados, pueden seguir dos vías alternativas de acuerdo con la proteína G sobre la que actúen: una regulada por canal iónico (5-HT3), que implica la apertura de canales iónicos que no forman parte del receptor, y otra dependiente de múltiples sistemas enzimáticos (el resto).

Esta última, que es la utilizada por la mayor parte de los receptores, puede producir la estimulación de la adenilciclasa, responsable del paso del ATP a AMPc.

Carencia de 5 HTA y depresión.

La prueba más categórica y fácil de reproducir que demuestra la participación de la 5-HT en cuadros depresivos endógenos es la de depleción dietaria de triptofano estandarizada por Charney: voluntarios sanos son sometidos a dieta específica sin triptofano por 48 horas, luego de lo cual se les da a ingerir una bebida aminoacídica compuesta por los 18 aminoácidos restantes.

Se obtiene una disminución significativa de triptofano plasmático entre los 180 y 300 minutos, lográndose un aumento del score de la escala de Hamilton (aparición o agravamiento de la sintomatología depresiva).

En esta población se verifica además aumento de la sensibilidad al dolor, aumento del sueño REM, alteraciones en las pruebas neuroendocrinas, disminución de A5HIA en LCR con MOPEG y AHV plasmáticos normales. Esto puede explicar las variaciones circadianas descritas en la depresión.

Existe además un ritmo secretorio circanual con disminución del contenido total de 5-HT en invierno, lo cual puede estar implicado en depresiones cíclicas recurrentes y otros cuadros estacionales. Por otro lado, la hipercortisolemia demostrada en la depresión endógena produce aumento de la triptofano-pirrolasa, que disminuye la serotonina por disminución de la disponibilidad de triptofano, lo cual perpetúa la depresión por falta de precursor 5-HT, demostrando esto una integración de todos los probables circuitos implicados en la depresión en una vía final común serotoninérgica. (Lea También: Factores que modifican la Conducta Alimentaria)

Serotonina en trastornos de la alimentación.

La patología severa de la conducta alimentaria, es un campo casi exclusivamente manejado por los especialistas en psquiatría y en su “argot” forma parte del Síndrome de Disorexia Central. Entran en este apartado:la anorexia, la bulimia, y algunas formas de alcoholismo.

La serotonina es el principal inhibidor de la ingesta de hidratos de carbono actuando en forma contrapuesta a la noradrenalina y teniendo como efectores finales al CRH y al GABA. Las dinorfinas regulan la ingesta de lípidos, los neuropéptidos Y la de hidratos de carbono y de líquidos hidrocarbonados y la dopamina la de alimentos de alta palatibilidad. Así la serotonina y la noradrenalina son responsables del hambre y la dopamina del apetito.

Estos neuromediadores configuran un sistema central de control de los mecanismos de ingesta y saciedad que se balancea con la acción de un sistema periférico integrado por la colecistoquinina, la insulina, el glucagon y otras enterohormonas.

Avalan la participacion de la serotonina en los trastornos de la alimentación:
  1. La administración de fenfluramina y de triptofano en altas dosis produce inhibición de la necesidad de ingesta de hidratos de carbono con la consecuente disminución de peso corporal.
  2. La disminución de precursores serotoninérgicos produce ingesta compulsiva,
  3. La disminución de A5HIA en LCR de pacientes con disorexia, en el cual se comporta como marcador de rasgo.
  4. La normalización de la conducta disoréctica con SSRI o clorimipramina.
  5. La disminución de peso observada con SSRI en pacientes depresivos o controles sanos.
  6. La alteración de las pruebas neuroendocrinas fenfluramina y/o triptofano/hormona de crecimiento y fenfluramina y/o triptofano/prolactina en anorexia nerviosa. Los receptores involucrados son el 5-HT2, el 5-HT3, el 5-HT7 y para el caso específico de la anorexia nerviosa el 5-HT1A.
Posibilidades terapéuticas:
  1. Los agonistas 5-HT1A (buspirona) en la anorexia nerviosa, por su efecto ansiolítico e hiperorexígeno.
  2. El triptofano preprandial en la bulimia.
  3. Los SSRI en la bulimia nerviosa (la fluoxetina, por su alta vida media se convierte en droga de elección, ya que su acción no se ve interferida por las conductas autocatárticas de las pacientes), y en la obesidad por su efecto de reducción ponderal intrínseco.
  4. Los antagonistas 5-HT2 (ritanserina) y 5-HT3 (ondansetron y otros) por su efecto antiadictógeno y anticompulsivo en alcoholismo crónico.
Patología gastrointestinal.

La serotonina está ampliamente distribuida en las células enterocromafines de todo el sistema gastrointestinal, hallándose también presente en los plexos mientéricos junto a la acetilcolina. Puede disminuir la secreción gastrica por acción sobre los receptores 5-HT3 tiene efecto estimulante de mayor potencia que el sistema parasimpático. Tiene acción asimismo sobre la zona quimiorreceptora-gatillo bulbar.

Acción sobre sistema cardiovascular.

La serotonina se halla presente en el músculo liso cardiovascular y en las plaquetas. Es de notar que en estas últimas sólo se puede encontrar el receptor 5-HT2. La serotonina estimula la liberación de óxido nítrico del endotelio, produciendo relajación y vasodilatación en tejido cardíaco in vitro.

En las arterias coronarias el receptor endotelial relacionado con la acción de este neurotransmisor retrógrado es el 5-HT1D. Pero por acción directa serotoninérgica también se obtiene un efecto vasoconstrictor por agonismo 5-HT2B de arterias coronarias. A la vasoconstricción le sigue la activación del mecanismo de agregación plaquetaria (receptores 5-HT2B), que puede ser reforzado por la inhibición serotoninérgica sobre la enzima óxido-nítrico-sintetasa, con la consiguiente atenuación del efecto antiproliferativo del óxido nítrico.

En resumen, la serotonina tiene una acción vasoactiva y propiedades proliferativas, mediando el tono y el crecimiento vascular en sitios de injuria. Recordemos que los receptores 5-HT2 (receptores centinela) se activan más fácilmente en tejidos injuriados y tienen más afinidad por los antagonistas que por los agonistas.

Síndrome carcinoide.

Es un síndrome producido por secreción ectópica de serotonina proveniente de neoplasias sistémicas. Generalmente se acompaña de secreción concomitante de prostaglandinas, bradiquininas, VIP e histamina. Se caracteriza por enrojecimiento, erupción pelagroide (responden a difenhidramina, cimetidina y nicotinamida), diarrea (responde a ciproheptadina), broncoespasmo (responde a metisergida), y menos frecuentemente espasmo coronario, fibrosis endocárdica, artropatía, intolerancia a la glucosa e hipotensión.

Se diagnostican por biopsia o por alteración en la excreción urinaria de A5HIA, que aumenta más de 30 veces su valor máximo normal (en casos de síndromes de malabsorción aun con cifras normales debe considerarse patológico). Su tratamiento es quirúrgico o con análogos de la somatostatina

Síndrome serotoninérgico.

Es un cuadro tóxico que puede observarse por la combinación de IMAO con SSRI, IMAO con triptofano o litio con triptofano y/o IMAO.Se caracteriza por diaforesis, nistagmus, ataxia, hipertonicidad, mioclonias,agitación, diarrea,temblor y confusión mental. Su tratamiento se basa en la administración de ciproheptadina.

En un reciente trabajo presentado por Cetkovich-Bakmas y Vázquez en 75 pacientes con asociación de SSRI y L-triptofano no se observó ningún caso de interacción tóxica.

La serotonina cumple distintas funciones fisiológicas en el organismo. Es de destacar todos los avances que significa conocer cada vez mejor los mecanismos involucrados en funciones como el sueño, la alimentación, la conducta sexual, la timia y la nocicepción. Merece un apartado especial el estrecho vínculo entre este neurotransmisor y la función neuroendocrina a través del cual ambos sistemas convergen, en forma muy sofisticada, para regular funciones homeostáticas e instintivas.

La configuración reciente de los diversos subtipos de receptores 5-HT aporta los datos necesarios para una mayor comprensión de los citados mecanismos fisiológicos. El diseño de fármacos con propiedades de mayor especificidad sobre cada subtipo de receptor permite avisorar mayor eficacia terapéutica.

Se puede concluir que existe una interacción entre las vías serotoninérgicas y dopaminérgicas, ya que la serotonina ejerce una acción modulatoria sobre los mecanismos cerebrales dopamínicos por acción de heterorreceptores.

Recordemos que la serotonina es una de los tantas sustancias neuroactivas que circulan como vehículos de información entre las células del sistema nervioso y que cada uno de los neurotransmisores, péptidos, opiodes, citoquinas, aminoácidos excitatorios e inhibitorios tienen también infinidad de receptores con los cuales interactúan.

No es correcto seguir hablando de las patologías psiquiátricas según el neurotransmisor involucrado, sino que éstas deben considerarse receptorpatías y ser tipificadas biológicamente de acuerdo con el receptor comprometido.

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