Análisis de Concordancia de Clasificación de Gleason en Biopsias Transrectales

Dr. Jaime Díaz Berrocal.
Miembro de Número Sociedad Colombiana de Urología.
Unidad de Urología.
Dra. Paula Stiefken.
Dra. Martha Jiménez.
Dr. Alfredo García.
Departamento de Patología.
Dr. César A. González E.
Residente IV de Urología.
Pontificia Universidad Javeriana.

Justificación

El cáncer de próstata es una patologia multifactorial, cuya incidencia y prevalencia ha venido en aumento a nivel mundial en los últimos años. Esto ha generado un gran interés entre los patólogos y los urólogos, para contar con clasificaciones de aplicación universal que tengan validez tanto morfológica como clínica.

Todas esas clasificaciones, han sido utilizadas, criticadas, y discutidas, aprendiendo cada vez más sobre esta entidad, con aportes invaluables de una dinámica actividad interdisciplinaria.

Es por esto, que en busca de un mayor entendimiento de los criterios morfológicos y anatómicos que enmarcan esta patología, se plantea este trabajo con el propósito de tratar de establecer, el grado de concordancia intra e interobservador existente entre los médicos patólogos del Departamento de Patología del Hospital San Ignacio que aplican a diario los criterios de Gleason, y así poder implementarlo y adoptarlo con las posteriores consecuencias clínicas y quirúrgicas.

Marco teórico

El patrón histológico del cáncer de próstata se correlaciona íntimamente con el potencial biológico, hecho que ha sido estudiado por muchos sistemas de clasificación (grado), desde los primeros trabajos publicados por Broders hace más de 60 años4.

Todos estos sistemas de clasificación identifican cáncer bien diferenciado, cuyo progreso es lento y cáncer pobremente diferenciado, el cual progresa rápidamente. Sin embargo estos sistemas de clasificación, son menos acertados en lo que respecta a la graduación de la mayoría de los adenocarcinomas moderadamente diferenciados, los cuales poseen un potencial clínico y patológico indeterminado.

Ante estas evidencias, se han planteado múltiples estudios que buscan incrementar el nivel de exactitud de la graduación tumoral como tal, la correlación entre el grado de la biopsia17 y el grado del especimen quirúrgico18, correlación entre el grado y los diferentes marcadores de progresión tanto anatómicos como bioquímicos, siendo la piedra angular de todos estos estudios el sistema de graduación de Gleason3.

1. Sistemas de graduación

La graduación del cáncer de próstata puede dividirse en sistemas que analizan el patrón de crecimiento tisular, sistemas que analizan el pleomorfismo nuclear, y aquellos que tienen en cuenta ambos parámetros.

Aunque muchos sistemas de graduación de cáncer de próstata han sido propuestos, cuatro sistemas histológicos son los empleados en la actualidad (Gleason 1966, Utz y Farrow 1969, Mostofi 1975 y Goeta 1980). Estos sistemas comparten ciertas características, y en manos expertas pueden ser de gran valor pronóstico; sin embargo ningún sistema es universalmente aceptado, y ninguno por si solo es de absoluto valor pronóstico como consecuencia de la subjetividad a que están expuestas estas apreciaciones.

Esta subjetividad de los análisis tanto histológicos como citológicos, a obligado a los investigadores a verse en la necesidad de crear métodos objetivos, tales como análisis computadorizados de morfometría y citometría de flujo, que permitirían de alguna manera afirmar que las ayudas histopatológicas, no son de utilidad para determinar de forma individual el pronóstico de la enfermedad y únicamente sirven como una guía para el manejo terapéutico2.

1.1 Sistema de la Clínica Mayo
En 1969, Utz y Farrow reportaron un sistema patológico de graduación, que presentaba 7 parámetros patológicos diferentes. Estos incluían estructura acinar, estructura celular individualmente, características nucleares individuales, la presencia de nucleolo, características citoplasmáticas, actividad mitótica y grado de invasión, representada en 4 grados.
El sistema de la Clínica Mayo, no ha sido adoptado ampliamente, pero en estudios realizados en 1969, se pudo demostrar una alta correlación entre el grado tumoral y la supervivencia a 5 años; siendo de 59.5%, 34.1%, 16.2% y 5.6%, para los grados de uno a cuatro respectivamente2.

1.2 Sistema Mostofi (WHO)
En 1975, Mostofi describió un sistema de graduación basado en el estudio de anaplasia nuclear y el grado de diferenciación nuclear (Mostofi 1976), proponiendo posteriormente un sistema de 3 grados, de acuerdo con los hallazgos histopatológicos.
Ambos parámetros de forma individual, combinado o analizado en conjunto con el estado clínico del tumor, han demostrado tener un índice diagnóstico bueno, aunque Schroeder et al, encontraron diferencias significativas en la rata de supervivencia al aplicar los 2 parámetros propuestos por la W.H.O.1,2

1.3 Sistema Gaeta
En 1979, Gaeta y Gardner, desarrollaron un sistema de graduación, con base en parámetros tanto arquitecturales como citoló­gicos, que fue agrupado en cuatro grados según los hallazgos anteriormente mencionados. Con este los autores estuvieron en capacidad de demostrar una correlación significativa entre el grado tumoral y las muestras por cáncer de próstata relacionado2.

1.4 Sistema Gleason
El sistema de graduación de Gleason, basado en el estudio del Grupo de Investigación Urológica de la Administración Cooperativa de Veteranos, realizado en más de 4000 pacientes entre 1960 y 1975, es el sistema estandar de graduación en los Estados Unidos y se basa en el grado de diferenciación glandular. En contraste con los otros sistemas propuestos, las figuras citológicas no juegan un papel importante en el grado tumoral. A ambos el patrón primario (predominante) y el secundario (segundo predominante), una vez identificados, se les asigna un grado de 1 a 5; siendo 1 el mejor diferenciado y 5 el indiferenciado19. Histopatológicamente, el sistema de Gleason se ha representado en 5 grados así:

Gleason 1: glándulas uniformes, pequeñas, en estrecho contacto con escaso estroma. Patrón de crecimiento expansivo con bordes bien circunscritos.

Gleason 2: hay ligera variación en forma y tamaño de las glándulas con mayor separación entre ellas y mayor cantidad de estroma. Aunque el patrón de crecimiento continua siendo expansivo los bordes son menos bien circunscritos.

Gleason 3: marcada variación en tamaño y forma de las glándulas. Pueden observarse areas cribiformes y papilares pero bien circunscritas. El patrón de crecimiento se torna infiltrativo constituido por estructuras glandulares.

Gleason 4: masas de estructuras glandulares con patrón cribiforme, de bordes irregulares. Puede observarse el patrón de célula clara conocido como hipernefroide. Patrón de crecimiento infiltrativo, muy irregular, constituido por estructuras cribiformes o cordones.

Gleason 5: patrón predominantemente sólido, sin diferenciación glandular. Pueden observarse areas de comedocarcinoma con necrosis central.

Cuando Gleason comparó su sistema de graduación con ratas de supervivencia, notó que en los tumores con dos patrones tumorales diferentes, el número de muertes generalmente coincidía con el número esperado con base en el efecto y la relación tanto del patrón primario como secundario. Desde entonces tanto el patrón primario como el secundario, fueron considerados de importancia en la predicción del pronóstico, en donde un Gleason combinado (Gleason Score), resultaba de la adición del grado del patrón primario con el patrón secundario. En caso de que un tumor, solo tuviera un patrón histológico, entonces por uniformidad era asignado el mismo grado, como patrón primario y secundario.

Los grados combinados de Gleason oscilaban entre 2 (1 + 1= 2), que representaban tumores uniformemente compuestos de un patrón tumoral de Gleason 1, hasta 10 (5 + 5= 10) que representaba tumores totalmente indiferenciados. Así un tumor con un patrón predominante de Gleason 3 con una menor cantidad de patrón de Gleason 5, tendrá un grado de Gleason combinado de 8 (3 + 5= 8)20.

En el pasado, los Gleason combinados entre 2 y 4 eran considerados como de bajo grado; Gleason combinados entre 5 y 7 como de grado intermedio; y Gleason combinados entre 8 y 10 como de alto grado. Sin embargo se ha demostrado que tumores con Gleason 7, son mas agresivos y desarrollan un mayor potencial de invasión linfática, que los tumores con Gleason 5 – 6, motivo por el cual no deben ser agrupados como tumores de grado intermedio5,6. El poder del sistema de Gleason radica en la capacidad que este posee de discriminar entre varios Gleason combinados (Gleason Score), hecho que puede ser difícil en casos en que se presentan varios Gleason combinados en un mismo análisis determinado19 – 20.