Tratamiento de la Disfunción del Tracto Urinario Inferior

Comportamiento de los Estrógenos en la Patogénesis y Tratamiento de la Disfunción del Tracto Urinario Inferior

Isabel Cristina Gómez Dosman
Residente II año. Ginecología y Obstetricia CES
Juan Carlos Castaño Botero
Urólogo Asociado de la SCU
Hospital Pablo Tobón Uribe. Medellín – Colombia

 

Introducción

El tracto urinario inferior y genital femenino comparte un origen embriológico común, alrededor del seno urogenital. Ambos son sensibles a los efectos de las hormonas sexuales femeninas. Existe cada vez mas evidencia en estudios animales y en humanos que los esteroides sexuales tienen un importante efecto sobre el tracto urinario inferior durante la vida adulta.

Fluctuaciones en los niveles circulantes de estrógenos y progesterona parecen ser responsables de cambios en la prevalencia de síntomas urinarios y en resultados de estudios urodinamicos los cuales ocurren durante el ciclo menstrual y el embarazo.

Receptores de estrógenos y progestagenos se encuentran presentes en la vagina, uretra, vejiga, y musculatura del piso pélvico. Estudios epidemiológicos han implicado la menopausia y la subsiguiente deficiencia de estrógenos en la etiología de síntomas del tracto urinario inferior.

La deficiencia de estrógenos durante el periodo de la menopausia causa cambios atróficos dentro del tracto urogenital y esta asociado con síntomas urinarios irritativos, incontinencia urinaria e infecciones urinarias recurrentes.

Objetivo General de la Revisión

Revisar la literatura disponible acerca la utilidad de la terapia estrogenica en la sintomatología del tracto genitourinario en la mujer posmenopáusica

Preguntas de Revisión

¿Cuáles son las funciones fisiológicas que cumplen los estrógenos a nivel del tracto genitourinario?

¿Son útiles los estrógenos en el manejo de la sintomatología del tracto genitourinario en la mujer posmenopáusica?

Estrategia de Busqueda

Con el fin de encontrar la literatura necesaria para cumplir con el objetivo planteado y contestar a las preguntas de investigación. Se realizo una búsqueda en las siguientes bases de datos:

• Ovid
• Hinari
• Cochrane
• Medline

Se utilizaron las siguientes palabras clave:

• Hormones
• Postmenopause
• UTIs
• Urogenital Atrophy
• Estrogen therapy
• Incontinente urinary

Se obtuvieron 37 artículos relacionados con el tema, de los cuales fueron recuperados 22 siendo: 8 ensayos clínicos controlados, 6 revisiones sistemáticas, 2 revisiones de tema, 2 guías de practica clínica, 1 estudio de cohorte, 1 estudio de casos y controles y 1 estudio observacional.

Desarrollo del Tema

Con el fin de dar cumplimiento al objetivo planteado y contestar las preguntas de investigación se desarrollaran los siguientes ítems

• Estrógenos
• Biosíntesis y metabolismo
• Regulación
• Receptores estrogenicos
• Acciones fisiológicas
• Evidencia
• Conclusiones

(Lea También: Estrógenos e Incontinencia Urinaria)

Marco Conceptual

El ovario es el principal sitio productor de estrógenos en la mujer premenopáusica. El ovario es capaz de convertir acetato en colesterol y luego en otros esteroides (figura 1). La formación de estrógenos por los folículos ováricos esta regulada por la hormona folículo estimulante (FSH).

Los efectos de esta gonadotropina están mediados por la formación y acción posterior de 3´,5´ monofosfato cíclico de adenosina. Mientras que la acción de este nucleótido resulta en un incremento del clivaje de la cadena lateral del colesterol, llevándola a pregnenolona. El mecanismo exacto en la estimulación de la síntesis de estrógeno y otros esteroides es desconocido.

Los estrógenos se forman en definitiva con androstenediona o testosterona como precursores inmediatos. El ovario contiene una forma de 17 B hidroxiesteroide deshidrogenada (tipo I) que favorece la producción de testosterona y estradiol apartir de androstenediona y estrona respectivamente. Sin embargo en el hígado otra forma de esta enzima (tipo II) favorece la oxidación del estradiol circulante a estrona, por ambas vías se logra la producción de estriol.

En la mujer posmenopáusica el principal productor de estrógenos circulantes es el tejido adiposo donde la estrona es sintetizada a partir de dehidroepiandrosterona secretada por las adrenales.1

De los estrógenos humanos principales, el 17 B estradiol es el mas potente y el principal producto secretorio del ovario. Se oxida fácilmente a estrona, que a su vez puede hidratarse y pasar a estriol. Los tres estrógenos se excretan por orina en forma de glucoronidos y sulfatos conjugados.1

La formación de estrógenos no se limita a las gónadas, la placenta y la suprarrenal. Pues tejidos periféricos como el hígado, la grasa, el músculo esquelético y los folículos pilosos pueden formar cantidades significativas de estrógenos, particularmente estrona, apartir de androstenediona y testosterona.1

Receptores de Estrógenos

Los estrógenos ejercen sus efectos por interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de los receptores nucleares. Los dos genes para los receptores de estrógenos están localizados en cromosomas separados: ESR1 codifica ER, y ESR2 codifica ER.1,2

Se describen 2 tipos de receptores ER alfa, ER beta, los cuales comparten en el 44% la secuencia de aminoácidos. Cumplen funciones biológicas diferentes y responden de manera diferente a varios componentes estrogénicos.

Los ER, fueron descubiertos en 1958 y clonados de tejido uterino en 1986, y no fue sino hasta 1996 que los ER fueron descubiertos.3

ERs han sido encontrados a través del tracto urinario inferior y se expresan en el epitelio escamoso de la uretra proximal y distal, la vagina y el trígono de la vejiga,4. Sin embargo no están en el domo de la vejiga un factor que refleja el origen embriológico diferente de estas estructuras.5

ER y ER se encuentran en paredes vaginales y ligamentos uterosacros de mujeres posmenopáusicas.

Receptores de progesterona son también expresados aunque de manera inconsistente en el tracto urinario inferior. Ya que su expresión se ve modificada por el estado estrogenico de la paciente,5. Como lo demuestran los resultados del estudio de Blakeman et al (Tabla No. 1)

Otras localizaciones de receptores estrogenicos poco mencionadas:

• Piel
• Endotelio
• Ojo
• Nariz
• Dientes
• Faringe
• Tejido adiposo
• Cerebro
• Corazón
• Hígado
• Riñón.

Función de los estrógenos en tracto genital y urinario inferior

Los estrógenos pueden afectar la continencia por alguno de los siguientes mecanismos:3,20

• Incrementando la resistencia uretral
• Aumentando el umbral de sensibilidad de la vejiga
• Incrementando la sensibilidad de adrenoreceptores en el músculo liso uretral
• Promoviendo la relajación mediada por 3 adrenoreceptores del músculo detrusor

A nivel vesical los estrógenos afectan directamente la función del detrusor a través de modificaciones en los receptores muscarinicos y por inhibición del movimiento extracelular de iones calcio dentro de la célula muscular.7

El estradiol reduce la amplitud y la frecuencia de contracciones rítmicas espontáneas del detrusor.7

A nivel uretral los estrógenos han mostrado un mejoramiento en el índice de maduración del epitelio escamoso uretral.

Se ha sugerido que los estrógenos incrementan la presión de cierre uretral y mejoran la presión de transmisión a la uretra proximal acciones que promueven la continencia,4. También que así como causan vasodilatación sistémica estos cambios puedan ocurrir a nivel uretral.7,3

A nivel vaginal estrógenos exógenos incrementan el numero de células intermedias y superficiales en la vagina de mujeres posmenopáusicas. Los estrógenos permiten mantener las características de la rugosidad del canal vaginal, favorece el mantenimiento de  la flora vaginal, y el PH lo que disminuye la colonización por patógenos exógenos.9

A nivel de los tejidos de sostén los estrógenos influencian la síntesis de colágeno y afectan directamente el metabolismo del colágeno en el tracto genital inferior. Cambios de atrofia urogenital pueden resultar de una alteración en la actividad de la colagenasa, síntomas de incontinencia urinaria como también prolapsos urogenitales están asociados con con una reducción del colágeno vaginal y uretral. El contenido de colágeno se reduce después de la menopausia.3,22

Sintomatología a Nivel del Tracto Genitourinario Inferior en la Mujer con Estado Hipoestrogénico

El hecho endocrino más importante de la menopausia es la caída de los estrógenos, caída que no es absoluta y en un 40% de los casos, gracias a la estereidogenesis extraovarica, tarda bastantes años en producirse. Se ha observado que la perdida de los estrógenos en la sangre va seguida de perdida de tejido conectivo en los ligamentos pelvianos. Afectando principalmente los uterosacros y los transversos. De ahí se sigue la perdida del soporte del suelo pelviano.11

Como resultado de la deprivación estrogenica, el epitelio vaginal pierde su rugosidad, se torna delgado y pálido o eritematoso con finas petequias hemorrágicas.10 Hay pérdida de la elasticidad, con un incremento en el tejido conectivo y adiposo, lo cual resulta en un acortamiento y estrechamiento de la vagina. Esto causa también reducción en la distensibilidad de la vagina, a menudo siendo causa de dispareunia y sangrado fácil.

La correlación histológica de este proceso consiste en la perdida de glicógeno y aplanamiento del epitelio. Con la perdida de glicógeno, hay disminución en la producción de acido láctico y un incremento en el ph vaginal. Secuelas fisiológicas de la atrofia vaginal incluyen una disminución del fluido vaginal, manifestado por sequedad.11

Estos transtornos se pueden denominar específicos, es decir, del propio climaterio. Pero al lado de ellos, hay otros que se deben simplemente al envejecimiento de los órganos.11

En resumen los efectos específicos son los siguientes:

• Prolapso de los órganos pélvicos , motivados por la relajación de los ligamentos
• Atrofia del epitelio uretral
• Perdida de glicógeno en el trígono
• Atrofia del epitelio trigonal y vesical
• Atrofia y perdida del glicógeno en el epitelio vaginal
• Predisposición a infección genitourinaria, directa o indirecta
• Aumento de la frecuencia urinaria
• Incontinencia urinaria

Los efectos inespecíficos involucran los factores no asociados a la falta de estrógenos, sino simplemente al envejecimiento, que contribuyen a agravar los síntomas anteriores.10

Estrógenos y Atrofia Genital 

La eficacia de la terapia estrogenica en el tratamiento de la mujer posmenopáusica con síntomas y signos asociados con atrofia urogenital fue evaluada en un metanalisis en octubre de 1998. El cual incluyo 58 estudios
entre ECA y series no controladas entre enero de 1969 y abril de 1995.12

Los estudios incluidos evalúan variables como dispareuinia, sintomatología referida por la paciente, signos consignados por el medico al examen físico, cambios en el ph y la citología. Se utilizan múltiples estrógenos, con diferentes dosis, y diferentes vías de administración, también se presento variación en el tiempo de seguimiento desde un mínimo de 3 semanas hasta 34 semanas. 

Cuando se evaluaron las variables de resultados en los diferentes estudios se observo una mejoría en cada una de ellas con valores de p que fueron estadísticamente significativos.

Se realizo una comparación entre las  diferentes rutas de administración encontrándose que la ruta vaginal mostró los mejores efectos en cuanto sintomatología de la paciente, dispareunia, examen medico, cambios en el ph y citología.

Se evaluó el tiempo en el cual se hacían evidentes estos cambios y se observo que tan temprano como los 3 meses después de iniciado el tratamiento se empezaron a presentar efectos que fueron significativos estadísticamente. Llegando a concluir que los estrógenos son eficaces en el tratamiento de atrofia urogenital y que las bajas dosis de estriol vaginal son tan efectivas como la terapia estrogenica sistémica en el tratamiento de atrofia urogenital en la mujer posmenopáusica.

Han sido publicados en años recientes estudios clínicos aleatorizados que siguen evidenciando el papel benéfico de la terapia estrogenica para el  manejo de síntomas de atrofia urogenital:

Phyllis Marx y Robert Nett publican un ensayo clínico aleatorizado multicentrico doble ciego en mujeres posmenopáusica con atrofia urogenital en el año 2004 en el cual los resultados confirman el rápido efecto estrogenico y la seguridad de una baja dosis en el tratamiento de atrofia vaginal en mujer posmenopáusica.8

Un estudio aleatorizado multicentrico canadiense publicado por Rioux et al reporto similarmente igual eficacia terapéutica con tabletas de 17 B estradiol y estrógenos equinos conjugados en crema para el tratamiento de atrofia vaginal.13

En el 2003 Cochrane publica una revisión sistemática con el objetivo de comparar la efectividad, seguridad y aceptabilidad de las preparaciones estrogenicas para mujeres quienes sufren atrofia vaginal. En la cual se logro concluir que las cremas, pesarios, tabletas y anillo de estradiol vaginal parecen ser igualmente efectivos para los síntomas de atrofia vaginal.14

Estrógenos e Infección Urinaria

Infecciones urinarias son comunes en mujeres de todas las edades y la prevalencia muestra que se incrementa con la edad. 5,22

La terapia estrogénica incrementa el ph vaginal y revierte los cambios microbiológicos que ocurren en la vagina después de la menopausia.16

Una revisión sistemática publicada en el 2001 cuyo objetivo era evaluar el efecto de la suplementacion estrogenica en la prevención de infecciones recurrentes del tracto urinario en mujeres posmenopáusicas, realizo una búsqueda de la literatura entre enero de 1969 y diciembre de 1998 incluyendo ECA, series no controladas y , en la cuales se utilizaron diferente tipo de estrógenos, diferentes vías de administración y diferentes dosis, las cuales fueron comparadas encontrando entre diferentes tipos de estrógenos utilizados estriol un OR 2.25 (1.09-4.65), Estradiol OR 2.84 (1.32-6.10).

Entre las diferentes rutas de administración Ruta vaginal un OR 4.62 (2.31- 9.25), Ruta oral OR 1.10 (0.49-2.46), encontrando que existe un efecto benéfico significativo de la suplementación estrogénica en esta población. Y que los datos disponibles indican que la administración vaginal de estrógenos reduce la frecuencia ITU recurrente en mujeres posmenopáusicas.15