Bases Moleculares del Cáncer de Próstata

El estudio patológico tradicional de las neoplasias es insuficiente si se pretenden incorporar nuevas técnicas terapéuticas basadas en biología molecular. La clasifica­ción más usada para categorizar el cáncer de próstata es la clasificación histológica de Gleason5, siendo esta la expresión fenotípica final de una alteración molecular6,7 sin que implique necesariamente una correlación genotipo-fenotipo, por tanto esta clasifica­ción es insuficiente para el desarrollo de ­­8­9­una técnica o procedimiento terapéutico que pretenda la corrección de las alteraciones moleculares. Por esto se requiere un completo conocimiento acerca de los mecanismos moleculares de la enfermedad para su incorporación en la práctica clínica, con el propósito final de desarrollar una terapia génica adecuada para esta patología. A pesar de esto es importante tener en cuanta que la apreciación histológica en algunas ocasiones sigue siendo importante en la inferencia de algunas de las alteraciones moleculares del tumor, la cual permite predecir el pronóstico de la enfermedad. Por el momento, estas técnicas no se han incorporado en la práctica clínica, motivo por el cual se continúan utilizando únicamente las correcciones quirúrgicas o manejos farmacológicos en una enfermedad de origen molecular.

El cáncer de próstata es el resultado de una alteración genética que se genera por la interacción del individuo con el medio am­biente. De esta manera se entiende que exis­ten tanto factores genéticos como ambientales involucrados en el desarrollo del cáncer de próstata10.

El cáncer es una enfermedad exclusiva de los organismos multicelulares y puede ser en­tendida como la división incontrolada de un grupo celular, generando de esta manera una falla multisistémica y finalmente la muerte11. Los mecanismos moleculares por los cuales se genera, son los mismos para los diferentes tipos de cáncer. Primero, debe existir una sus­ceptibilidad genética generada por alteración en genes reguladores del ciclo celular, como los genes supresores o protoncogénes y poste­riormente la estimulación de factores externos químicos, físicos o biológicos los cuales pueden actuar como iniciadores o promotores alteran­do el ciclo celular12.

Hasta la fecha se han descrito diferentes tipos de genes que confieren una susceptib­ilidad a los individuos que los portan, carac­terizándose por presentar cáncer de próstata a temprana edad (Ver tabla 1). En el estudio de Carolyn J. et al, se identificó la expresión de 136 genes diferentes de los cuales 21, se expresaban solo en los tumores de alto grado, mostrando así, que existe una gran cantidad de genes implicados en el desarrollo de la enfermedad14.

Los genes supresores tienen la función de frenar los ciclos de división celular, ac­tuando en algunas ocasiones como puntos de control15. De esta manera las mutaciones que generan una disminución de la función de estos genes, suelen asociarse con el desa­rrollo del cáncer de próstata, siendo varios los genes implicados, entre los que se destacan P53, P21, P16 Y RB16. Los protoncogenes ac­túan impulsando la fase de división celular; las mutaciones que generan una ganancia de función del gen se asocian frecuentemente con el cáncer de próstata, estos genes son ras, myc, erbB2, bcl-217.

La influencia ambiental en el desarrollo del cáncer de próstata juega un papel impórtate para la expresión de la enfermedad, encon­trándose asociaciones entre el consumo de grasas y el desarrollo de cáncer de próstata, así como variaciones según la distribución poblacional18,19.

Terapia Génica

Esta es una técnica innovadora en la cual se intenta la corrección de la alteración molecular, modificando así la evolución de la enferme­dad20. Se puede entender como la incorpora­ción de material genético exógeno (natural o recombinante) humano o no, con el fin de lograr modificar una expresión fenotípica con objetivos terapéuticos o como la transferencia de material genético a células de un individuo, dando como resultado el beneficio terapéutico del mismo21, 22.

Para poder realizar este proceso es necesario identificar cual es el gen o los genes involucrados en el desarrollo de la enfermedad, para así intentar modificar la expresión del mismo. Es por esta razón que este tipo de intervención puede ser más efi­caz en las enfermedades monogénicas. En el caso del cáncer de próstata que es una enfermedad poligénica, la intervención es más compleja23.

La incorporación del material genético exógeno es una de las principales, dificultades existentes al llevar la terapia génica a la prác­tica. Existen diferentes mecanismos por los cuales se puede incorporar el material genéti­co exógeno al paciente, a través de técnicas ex vivo o in vivo. La terapia ex vivo consiste en la incorporación del material genético sobre un grupo de células que son extraídas y modifi­cadas, para luego ser incorporadas al paciente. La terapia in vivo consiste en la incorporación del material genético directamente sobre las células del paciente24. (Ver figura 3).

Los vectores son los vehículos por los que se transfiere el material genético, utilizados más frecuentemente, en la terapia génica in vivo. Existen diferentes tipos de vectores los cuales podemos clasificar como: virales o no virales25 (Ver figura 4 y 5).

Los vectores no virales, pueden ser clasi­ficados en específicos y no específicos. Entre los específicos se encuentran los inmunol­iposomas y los mediados por receptores. Los no específicos tienen grandes desventajas frente a sus homólogos específicos, siendo actualmente empleados solamente en técnicas ex vivo o in vivo, si el tejido a tratar es de fácil acceso, encontrando en este grupo el DNA desnudo y los complejos DNA–liposomas26. Los vectores virales son actualmente los más usados en terapia in vivo por su alta tasa de transfección, comparada con los no virales. Estos se pueden dividir a su vez en: Adeno­virus, Retrovirus y Virus adenoasociados, los cuales tiene características diferentes entre sí y que son tenidas en cuenta en el momento de seleccionar un tipo en particular de terapia génica16.

Existen diferentes opciones de terapia gé­nica. En el caso particular de las enfermedades monogénicas la corrección de la alteración se logra mediante la incorporación del gen afecta­do. En enfermedades como el cáncer en donde son varios los genes alterados, por disminu­ción o sobre expresión, la selección del gen o los genes blancos es más compleja.