Síndrome del X Frágil, Diagnóstico

Hasta hace poco se consideraba que la prueba citogenética era el medio definitivo para identificar el sín-drome del X frágil. Esta prueba consiste en inducir el punto frágil in vitro cultivando los linfocitos del paciente afectado en un medio especial depletado de ácido fólico y timidina; no obstante, como es muy laboriosa y no es totalmente fiable para el diagnóstico prenatal o para la detección de los portadores clínicamente normales, ha sido sustituida prácticamente por las técnicas de biolo-gía molecular como el Southern blot y amplificación genómica (PCR). Mediante ellas se puede determinar el tamaño de las secuencias repetidas CGG y diagnosti-car de forma directa el síndrome del X frágil.1,2,3

En la actualidad, el manchado de Southern es el método de elección para el análisis genotípico del locus del cromosoma X frágil; tiene una especificidad del 100% y una sensibilidad cercana al 100% para todas las mu-taciones del cromosoma X frágil, permitiendo, ade-más, identificar a todos los portadores. 2,3

Test Clínico como Predictor de Niños con X Frágil

Debido al carácter variable de las manifestaciones clínicas y que en el niño pequeño el fenotipo es más sutil, varios autores sugieren el uso de puntajes de se-lección que contemplen los signos clínicos y conduc-tuales más frecuentes.

Un trabajo al respecto,4 realizado en la ciudad de Oviedo (España), valoró la utilidad de un test de 6 criterios clínicos, en 70 niños con diversos grados de retraso mental y alteraciones conductuales, como método de preselección de los niños candidatos para estudio genético, que puede servir de guía en nues-tro medio para sospechar el diagnóstico 4 (Tabla 1).

Tabla 1: Test clínico de preselección de síndrome del X frágil

Parámetro	0	1	2	Puntuación
Retraso mental (C.I)	>85	70-85	<70	0	1	2
Historia familiar de retraso mental	No	+	++	0	1	2
Facies alargada	No	Algo	Presentes	0	1	2
Orejas grandes	No	Algo	Presentes	0	1	2
TDAH	No	Hiperactividad	Ambos	0	1	2
Conducta autista	No	Una	Más de una	0	1	2

TDAH = Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

De los 70 varones estudiados, 14 (20%) presentaron la mutación completa, mediante la prueba de Southern-blot y todos estos (100%), alcanzaron más de 6 puntos en el test, mientras que sólo el 3,6% de los otros niños del estudio pudieron alcanzar siquiera 6 puntos.

Los criterios con mayor sensibilidad fueron el retra-so mental (100%) y el déficit de atención (100%), y los más específicos la presencia de orejas grandes (96,4%) y la historia familiar de retraso mental (89,3%).

Lo anterior permite concluir que el test fue lo sufi-cientemente sensible y específico para ser aplicado.

Tratamiento

Aunque aún no se conoce un tratamiento específi-co para este síndrome, el pediatra tiene la misión de coordinar el manejo más adecuado, que incluye farma-coterapia, terapia del lenguaje, terapia ocupacional, ase-soramiento y educación especial, todo ello dependien-do de las necesidades individuales de cada persona afectada.3,9

A continuación se darán unas guías de seguimien-to y supervisión del paciente con síndrome del X frá-gil, que serán de utilidad al pediatra, tomadas del Comité de Genética de la Academia Americana de Pediatría. 5

Evaluación de Rutina

Existen áreas que deben ser evaluadas en cada visita debido a la frecuencia aumentada en estos pacientes y que el pediatra habrá de tener en cuenta:

• Al momento de hacer el diagnóstico revise la histo-ria familiar y sugiera asesoría genética.
• Revise el plan reproductor futuro de los padres, in-cluyendo el riesgo de recurrencia y el diagnóstico pre-natal.
• Evalúe el estado emocional de los padres y la rela-ción interfamiliar.
• Evalúe el prolapso de válvula mitral.
• Evalúe la posibilidad de otitis media recurrente y recomiende exámenes audiológicos si es necesario.

Supervisión de 1 Mes hasta 1 Año

• Examine crecimiento y desarrollo. Pueden estar normales.
• Observe la presencia de hipotonía, rabietas e irritabilidad.
• Recomiende programas de intervención temprana.

Supervisión de 1 A 5 Años

• Evaluación oftalmológica para detectar estrabismo, detectado en el 40 % de los pacientes, miopía, ptosis y nistagmus.
• De los 3 a 5 años evalúe problemas ortopédicos: escoliosis, pie plano. Este último amerita tratamien-to sólo si se hace sintomático.
• Evalúe al niño para hernias inguinales.
• Evalúe el desarrollo motor y del lenguaje entre los 3 y los 5 años.
• Revise el programa preescolar del niño.
• Evalúe el comportamiento hiperactivo y las conductas autistas para una posible intervención terapéutica.

Supervisión de los 5 a los 13 Años

• Evalúe la efectividad de la intervención en el comportamiento.
• Discuta con los padres y hermanos cómo afrontan los problemas de comportamiento del niño.
• En conjunto con los profesores revise la situación escolar y las siguientes técnicas educativas:
• Presentación visual de la información.
• Atención individualizada.
• Terapia del lenguaje y ocupacional.
• Aulas de clase para grupos pequeños.

Supervisión de los 13 a los 21 Años

• Evalúe: la hiperactividad puede disminuir pero los pro-blemas de atención y la timidez pueden persistir.
• Discuta su desarrollo sexual físico y psíquico, además de la fertilidad.
• Revise los mecanismos genéticos y los riesgos de recurrencia con los pacientes.
• Evalúe la necesidad de intervención psicológica.
• Evalúe la necesidad y disponibilidad de orientación vocacional.

Nuevos Horizontes

Los nuevos horizontes terapéuticos apuntan a la terapia génica y a la terapia de reemplazo de la proteína, como esperanzadoras formas de corregir definitivamen-te el trastorno que subyace en esta enfermedad.3,6 En la primera de ellas se busca estudiar a fondo el gen mutado, con el fin de determinar si un gen saludable similar pue-de ser insertado dentro de las células de los individuos afectados, remplazando por tanto al gen mutado e in-efectivo. La segunda modalidad terapéutica descrita pretende estudiar el producto proteínico faltante debido a la mutación, de tal forma que la proteína pueda ser suple-mentada de una fuente externa.

Muchos investigadores creen que el tratamiento mé-dico, cuando esté disponible, será capaz de ayudar a los individuos con X frágil de todas las edades; así mismo, algunos expertos piensan que la proteína faltante tiene una función reguladora más que estructural en el cerebro y que es necesaria a través de toda la vida de la persona.3,6

Referencias

• Lemieux B. Trastornos ligados a los cromosomas, en Neurolo-gía pediátrica de Swaiman, 2 a ed. Editorial Mosby 1996, Pag. 376-83.
• Flannery AV y cols. The Fragile X Syndrome. Biochimica et. Biophysica acta. 1271. 293-303.
• What is Fragile X?. Conquer Fragile x Foundation *450 Royal palon Way* Suite 400* tel 5618339941 mail @ cfxf.org.
• Mazzocco M, Myers GF, Hamner JL, Panoscha R, Shapiro B, Reiss A. The prevalence of the FMR1 and FMR2 mutations among preschool children with language delay. J Pediatr 132: 795 – 801, 1998
• Reiss A, Lee J, Freund L. Neuroanatomy of fragile X syndrome: The temporal lobe. Neurology 1994; 44: 1317-1324.
• Fernandez Carvajal I, y cols. Eficacia de un test clínico como preselección de niños con sospecha de síndrome de X frágil, en: Anales Españoles de Pediatría 2001; 54 (4).
• Committee on Genetics. Health Supervision for children with Fragile X Syndrome. Pediatrics 1996; 98 (2).
• De Vries BBA, Halley DJ, Oostra BA. The Fragile X Syndrome. J. Med Genet 1998; 35, 579-589.
• Knight S, Hirst M. and Davies K.E. Molecular studies of the Fragile X Syndrome. Disease Markers 1992; 10: 1-5.
• Laval S, Blair H,. Hirst M,. Davies K,. and Boyd Y.Mapping of FMR-1, the gen implicated in the Fragile X linked mental retardation, on the mouse x chromosome, Genomics 1992; 12: 818-821.